下丘腦室旁核的研究進展

下丘腦室旁核的研究進展

腦室側(cè)核（pvn）位于第三腦室側(cè)方的內(nèi)側(cè)，是大腦前區(qū)域中最顯著的核團之一。早在1927年,Gurdjian首先描述了PVN的結(jié)構(gòu)特點,發(fā)現(xiàn)PVN由大細胞和小細胞兩種成分組成。我國生理學(xué)家朱鶴年于1932年最早在哺乳類動物——袋鼠PVN中發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)分泌細胞。一、固體電解質(zhì)結(jié)構(gòu)PVN是與神經(jīng)內(nèi)分泌活動及自主性功能有關(guān)的復(fù)合體結(jié)構(gòu),參與體內(nèi)電解質(zhì)與體液平衡以及心血管活動的調(diào)節(jié)等。以下主要敘述近年來進展較多的PVN心血管調(diào)節(jié)功能的機制。(一)pvn調(diào)節(jié)的機制PVN是調(diào)節(jié)支配心血管系統(tǒng)的自主神經(jīng)輸出的一個重要部位,本研究室曾證明,以同樣強度的電刺激,比較PVN、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMH)、下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)三個核團部位,以PVN誘發(fā)的升壓反應(yīng)最強,心律失常最頻繁,與后兩者比較具有顯著差異。PVN小細胞部分神經(jīng)元與腦干自主神經(jīng)中樞有往返聯(lián)系,可直接支配交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。在清醒大鼠,PVN激動可增高動脈血壓、心率、腎神經(jīng)活動與血漿腎素活性。PVN小細胞區(qū)在由某些行為應(yīng)激引起的心血管與腎素反應(yīng)中起必要的中繼作用,雖然在失血時PVN釋放血管升壓素(AVP)增加,但一些實驗表明,在低容量與低血壓時PVN對交感系統(tǒng)與腎素-血管緊張素反應(yīng)并不發(fā)揮重要作用,故Blair等主張PVN自主性區(qū)域(autonomicregions)收到的心血管信息,可能主要用于調(diào)制對血液動力學(xué)和腎素釋放的行為性效應(yīng),而不認為是一種穩(wěn)態(tài)性調(diào)節(jié)。研究表明,PVN投射到脊髓的神經(jīng)元可被動脈壓力感受器傳入所抑制,也可被肺心迷走神經(jīng)傳入所興奮或抑制,容量負荷或低劑量的心房鈉尿肽(ANP)能刺激迷走神經(jīng)傳入從而興奮PVN-脊髓神經(jīng)元。如用一種興奮性的氨基酸刺激PVN小細胞部分,可引起升壓反應(yīng)和腎交感神經(jīng)活動的增加,此效應(yīng)可被脊髓胸段鞘內(nèi)注射AVP(V1)受體拮抗劑所阻斷。提示PVN-脊髓通路可調(diào)節(jié)心血管神經(jīng)元的興奮,而VP在其中作為一種神經(jīng)遞質(zhì)而起作用。研究表明,一氧化氮(NO)合成減少導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強,血壓升高。當交感神經(jīng)活動增強(如刺激或應(yīng)激)時,PVN內(nèi)的產(chǎn)NO神經(jīng)元活性即增強,提示PVN的內(nèi)源性NO通過某些抑制機制調(diào)節(jié)交感活動(Zhang等.1997)。進一步研究發(fā)現(xiàn),PVN中的NO對腎交感神經(jīng)活動的內(nèi)源性抑制作用是受γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。Martin等發(fā)現(xiàn),在PVN內(nèi)注入荷包牡丹堿可提高平均動脈壓(MAP),增快心率,體循環(huán)平均充盈壓增加,此效應(yīng)可被神經(jīng)節(jié)阻斷劑所阻遏,說明對靜脈系統(tǒng)的交感神經(jīng)支配受PVN中GABA能緊張性抑制的影響。而且PVN對腎交感神經(jīng)放電的調(diào)節(jié)活動也受GABA的內(nèi)源性抑制作用所控制。腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)受體通過改變自主活動引起心血管反應(yīng),PVN包含一定量的5-HT受體并與自主性中樞有聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)從中縫核向PVN的5-HT神經(jīng)元投射通過5-HT2受體參與心血管系統(tǒng)的中樞調(diào)節(jié)。PVN的5-HT能神經(jīng)元能使血壓升高、心率加快,且引起與應(yīng)激過程類似的反應(yīng)如交感腎上腺活動、代謝和激素反應(yīng)等(Bell等.1999)。(二)對大鼠血漿vep的釋放和壓力性調(diào)節(jié)視上核(SON)、PVN與終紋床核(BST)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)AVP的主要來源,AVP在自主性調(diào)節(jié)尤其是心血管活動的調(diào)節(jié)中起重要作用。高滲、低血壓均可引起血AVP水平增高,PVN與SON的AVP基因表達增加,AVP分泌增多。PVN內(nèi)給予L-谷氨酸或高滲鹽水能使血漿AVP水平增高,腦內(nèi)多巴胺作用于受體可易化高滲引起的VP釋放。雙側(cè)PVN內(nèi)注射血管緊張素(Ang)的反義寡核苷酸可使自發(fā)高血壓大鼠(SHR)的血漿AVP水平、血漿兒茶酚胺水平顯著降低,而MAP無顯著改變。提示PVN中的Ang在VP釋放和交感神經(jīng)活動中起重要作用,但并不參與SHR動脈血壓的維持。腦室內(nèi)注射Ang也可使PVN對VP的釋放增多。慢性口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑quinapril治療心衰或高血壓的一個重要機制是它可抑制中樞ACE活性,從而使PVN內(nèi)的VP含量下降。PVN內(nèi)微量注射GABA可使AVP釋放量減少。中樞(包括PVN)腎上腺髓質(zhì)素(嗜鉻細胞降壓肽)對清醒大鼠血漿AVP的高滲時釋放及壓力性調(diào)節(jié)(低血容時釋放)起一種抑制作用。以上均表明PVN對血漿AVP水平有一定調(diào)節(jié)作用。現(xiàn)已證實,從延髓的A1神經(jīng)元到PVN與SON的VP能大細胞部分的去甲腎上腺素能投射途徑控制VP的釋放。有人推測心血管的傳入信息可能是通過感受器→孤束核(NTS)→A1→PVN途徑,反射性地影響PVN的電活動,從而影響AVP的釋放的。(三)免疫藥物的作用形態(tài)學(xué)與電生理學(xué)研究已證明,PVN與NTS之間存在著雙向的纖維聯(lián)系和機能聯(lián)系。Ciriello等發(fā)現(xiàn),刺激貓PVN可抑制刺激頸動脈竇神經(jīng)引起的反射性心動過緩,而損毀PVN則能增強該作用。提示在壓力感受性反射中,PVN對心率的變化有緊張性抑制作用。在麻醉兔,刺激PVN通常可抑制被升壓反應(yīng)所興奮的NTS神經(jīng)元放電,而一般不興奮被升壓反應(yīng)所抑制的NTS神經(jīng)元放電。提示PVN興奮通過調(diào)節(jié)NTS神經(jīng)元放電來抑制壓力感受性反射。另有研究表明大鼠PVN可通過投射至NTS的甘丙肽能神經(jīng)傳遞抑制壓力感受器反應(yīng),從而參與心血管活動的中樞調(diào)節(jié)作用。NTS內(nèi)微量注射甘丙肽抗血清能對抗PVN興奮時對壓力感受性減壓反射的削弱作用。Shih等(1995)報道,電刺激藍斑能抑制壓力感受性反射的發(fā)生,而電解損毀雙側(cè)PVN或PVN內(nèi)微量注射利多卡因則能阻遏該效應(yīng),提示PVN可能是構(gòu)成藍斑抑制壓力感受性反射的傳出通路之一。另外,PVN內(nèi)的興奮性氨基酸受體與α腎上腺素受體也參與調(diào)節(jié)大鼠頸動脈體化學(xué)感受器受刺激引起的加壓反應(yīng)。(四)興pvn神經(jīng)元興奮貓腎內(nèi)化學(xué)感受器或電刺激貓腎神經(jīng)傳入纖維,都能興奮PVN神經(jīng)元,引起血壓明顯升高,心率加快及內(nèi)臟血管收縮。而PVN內(nèi)注入普魯卡因則可明顯抑制刺激腎神經(jīng)中樞端引起的升壓反應(yīng)。(五)shr-pvn治療高血壓的機制PVN參與應(yīng)激時的心血管效應(yīng)。應(yīng)激情況下,PVN的c-fos表達增加,其小細胞區(qū)在某些行為應(yīng)激中的心血管與腎素反應(yīng)中起中繼作用。有害刺激作為一種應(yīng)激源可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸,據(jù)報道對麻醉大鼠后肢的熱刺激導(dǎo)致PVN內(nèi)c-fos表達,研究發(fā)現(xiàn)延髓A1區(qū)的一條低突觸通路可中繼從脊髓到PVN的傷害性軀體傳入(Pan等.1999)。在SHR的高血壓發(fā)展中也包含下丘腦-垂體-腎上腺軸的反應(yīng)加強,在早期高血壓、年輕成年中風(fēng)傾向SHR(SHRSP)中,其PVN中即刻早期基因的應(yīng)激誘導(dǎo)活性及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)基因表達都增高,且促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌增多,提示這些改變不是動脈血壓慢性改變的結(jié)果,而是與高血壓的形成有關(guān)。應(yīng)激情況下,PVN產(chǎn)生CRF的小細胞神經(jīng)元活動增強,可刺激應(yīng)激情況下的ACTH釋放,PVN其它與內(nèi)臟活動有關(guān)的細胞活動也增強。免疫組化、原位雜交及計算機圖像分析還發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病人PVN中有大量的產(chǎn)CRF神經(jīng)元,且CRF的mRNA表達增多(Goncharuk等.1999)。(六)pvn的電刺激與血壓Duan等(1997)報道PVN參與介導(dǎo)或調(diào)節(jié)防御反應(yīng)。電刺激PVN可引起血壓升高,心率加快,通氣增加,內(nèi)臟器官血流量減少,后肢血流量增加,壓力感受器反射中的心臟運動反應(yīng)受抑制。這些反應(yīng)與電刺激下丘腦防御區(qū)的反應(yīng)一致。(七)pvn神經(jīng)元直接影響rvlm的正常血壓Coote實驗室報道,PVN與延髓及脊髓的心血管運動神經(jīng)元均有聯(lián)系,對PVN神經(jīng)元的化學(xué)刺激可使延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)中的網(wǎng)狀脊髓束血管運動神經(jīng)元興奮。Pyner等(1999)在光學(xué)顯微鏡水平證實PVN可直接影響RVLM的網(wǎng)狀脊髓神經(jīng)元,認為這條通路可能是PVN興奮誘發(fā)血壓改變的原因之一。PVN神經(jīng)元可通過與RVL-脊髓血管運動神經(jīng)元的興奮性聯(lián)系,使血壓升高。另外,有些PVN神經(jīng)元則通過與RVLM-脊髓血管運動神經(jīng)元的抑制性聯(lián)系,使血壓降低。免疫組化方法發(fā)現(xiàn),向RVLM投射的PVN神經(jīng)元不能被低血壓所激活(Badoer.1998)。大鼠PVN對壓力敏感的延髓尾端腹外側(cè)區(qū)(CVLM)血管運動神經(jīng)元也有直接激活或抑制作用,這可能是PVN-降壓和交感抑制反應(yīng)產(chǎn)生的機制之一。二、pvn與心血管疾病的關(guān)系(一)以ang活動改變血壓PVN在高血壓發(fā)病中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn),損毀PVN能使高血壓大鼠的平均動脈壓降低,還能抑制或中止幾種高血壓(自發(fā)性、去氧皮質(zhì)酮、鹽性及Dahl鹽敏感性高血壓)大鼠的血壓繼續(xù)升高,而脊髓背根切除以及PVN損毀可導(dǎo)致二腎一夾型(2K1C)腎血管性高血壓大鼠收縮壓明顯降低;損毀Dahl大鼠的PVN和視交叉上核則能阻止鹽誘發(fā)高血壓的產(chǎn)生。Takeda等(1991)報道,在SHR及正常血壓的WKY大鼠靜脈注射神經(jīng)節(jié)阻斷劑六甲胺都能使血壓顯著降低,但其降壓幅度在SHR要比在WKY大;而PVN損毀后,其在SHR的降壓效應(yīng)則明顯小于PVN非損毀組。此外,SHR大鼠中PVN的內(nèi)源性去甲腎上腺素(NE)的基礎(chǔ)提高了,且K+去極化引起的交感神經(jīng)輸出增加,PVN損毀后,SHR大鼠尿中NE也減少,這些結(jié)果都同以往在SHR大鼠觀察到的交感神經(jīng)放電活動增強的結(jié)果相一致,提示PVN在高血壓的發(fā)生中可能是通過增強交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動而導(dǎo)致血管緊張度增加的。SHR對AngⅡ的敏感性增高,且這種敏感性是先天的。3周齡組的SHR的PVN內(nèi)AngⅡ免疫反應(yīng)陽性物質(zhì)的染色強度,均顯著高于同齡的WKY大鼠。Zini等(1997)發(fā)現(xiàn),在SHR大鼠中PVN內(nèi)氨肽酶A含量高于普通年齡配對的Wistar大鼠,說明此酶參與心血管功能的調(diào)節(jié)。Batt等(1996)報道,氨肽酶M注入PVN引起血壓下降,此作用在SHR更明顯,說明此酶的含量與高血壓狀態(tài)有關(guān)。以上提示,腦(包括PVN)中AngⅡ活動改變可能是某些高血壓類型的機制。PVN升壓反應(yīng)的詳細途徑和機制有待進一步研究和探討。(二)-內(nèi)啡肽對慢性腎衰大鼠的免疫反應(yīng)性影響心衰時在PVN小細胞與大細胞部分以及藍斑的己糖激酶活性增強,這些改變可能與心衰狀態(tài)時的VP產(chǎn)生、血容量調(diào)節(jié)及交感興奮有關(guān)(Chen等.1996)。在慢性心肌梗塞大鼠中發(fā)現(xiàn)PVN內(nèi)的ANP水平下降(腦內(nèi)ANP能神經(jīng)元可刺激心房ANP的釋放,從而使外周血管擴張,心率下降,心房收縮力下降,促進尿鈉排泄,使有效循環(huán)血量下降)。在慢性腎衰大鼠,其PVN內(nèi)的內(nèi)源性NO對交感神經(jīng)系統(tǒng)活動的抑制作用比正常大鼠更明顯。有研究表明,PVN內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)含量增加與燙傷后休克的發(fā)生有關(guān)。從三度燒傷大鼠PVN中收集灌流液,發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)啡肽免疫反應(yīng)性顯著增高。而PVN內(nèi)注射β-內(nèi)啡肽抗血清可改善燒傷大鼠的平