血液相容性的研究進展

血液相容性的研究進展

隨著人們生活水平和醫(yī)療技術的提高，生物材料在20世紀90年代以后越來越受到重視。例如:人工心臟、透析器等。所謂生物材料,是用于取代、修復活組織的天然或人造材料。但是,將生物材料植入體內(nèi)會不會產(chǎn)生全身性不良影響,及局部的器官和組織的病變,這就要求高分子材料一般應具有三種基本性能。其一,具備適當?shù)奈锢硇阅?如:硬度、彈性等方面的要求;其二,實現(xiàn)生物醫(yī)用功能性,如:作為人工心臟要有高度的機械性能和耐疲勞性能等;其三,還要求實現(xiàn)生物相容性,是指材料與器官、組織等的相互容納程度。生物相容性是生物醫(yī)用材料區(qū)別于其他材料的最重要的特征,是評價材料能否在生物醫(yī)用領域應用的根本依據(jù)。因此,生物相容性是生物醫(yī)用材料研究的中心課題之一。生物相容性包括血液相容性和組織相容性兩個方面。血液相容性表示材料與血液之間相互適應的程度,材料與血液相接觸后,不引起血漿蛋白的變性,不破壞血液的有效成分,不導致血液的凝固和血栓的形成;而組織相容性則表示材料與除血液之外的其他組織的相互適應程度。對于那些直接與血液相接觸的材料,其血液相容性(尤其是抗凝血性能)就尤為重要。文章通過綜述生物材料與血液接觸的血栓形成機制和表征生物材料表面界面特性,探討生物材料與血液的相容性關系,從而為材料設計中構成成分的選擇和材料制備中工藝方法與工藝條件的控制提供依據(jù)。1血小板血栓形成機理血栓是指血液發(fā)生凝固或血液中的某些成份互相粘集,從而形成的固體質(zhì)塊(一般在活體的心臟或血管腔內(nèi)出現(xiàn))。當材料與血液相接觸,最早發(fā)生的是血漿蛋白(纖維蛋白、白蛋白、球蛋白)在材料表面的吸附(幾秒鐘內(nèi)),形成很薄的蛋白質(zhì)吸附層。材料表面蛋白吸附層對材料的血液相容性有很大的影響。材料表面形成的蛋白吸附層隨后將通過三種途徑而導致血小板血栓的形成。文章把生物材料與血液接觸導致血栓的形成過程分為不溶性纖維蛋白形成、血小板粘附與凝聚和紅細胞粘附三個途徑。圖1簡略描述這一過程。1.1組織因子外源性材料表面形成了蛋白吸附層后,在Ca2+存在的條件下,激活血漿中的凝血因子(內(nèi)源性)和組織因子(外源性)。凝血因子通過一步一步的酶促反應激活凝血酶原成為凝血酶,然后凝血酶使血液循環(huán)中的可溶性的纖維蛋白原水解為不溶性的纖維蛋白單體,纖維蛋白單體交織在一起并網(wǎng)絡著紅細胞、白細胞、血小板以及其他成分,在血小板肌鈣蛋白的收縮作用下最終形成堅實的血栓。1.2血小板的表面形態(tài)改變血小板與生物材料相互作用是生物材料血液相容性研究的重要方面。通過掃描電子顯微鏡觀察到粘附在材料表面的血小板形態(tài)已發(fā)生改變,由原來的圓盤形狀變得不規(guī)則,表面有凸起生成和向外伸出偽足。血小板被活化后釋放出的生物活性物質(zhì)使更多的血小板變形、粘附、聚集并形成血栓。血小板釋放的活性物質(zhì)還可以激活凝血酶原促進凝血,還可能使紅細胞發(fā)生破裂從而溶血形成血栓。1.3確定用細胞破碎法由于材料對紅細胞的毒性作用,使其細胞膜的脆性增加容易發(fā)生細胞膜破裂,細胞內(nèi)的血紅蛋白釋放到血漿中從而造成溶血,最后導致血栓的形成。但是目前紅細胞在凝血過程中的作用還不是十分清楚。2表面改性對蛋白吸附的影響在血栓形成過程中,蛋白質(zhì)的吸附和血小板的粘附是兩個關鍵因素,但血小板和凝血因子在蛋白質(zhì)吸附層上的活化程度主要取決于蛋白吸附層,而蛋白吸附層主要包括蛋白吸附總量、吸附厚度、吸附過程可逆性、競爭吸附和蛋白構象的問題,這些問題是由材料表面的界面性能所決定的,如材料表面的物理形態(tài)、化學性能、表面能量、表面電性等。因此,通過對材料表面的界面性能進行表征,探討其與材料血液相容性的關系,可為設計理想的生物材料提供依據(jù)。材料的表面性能的表征,具體表現(xiàn)在四個方面:表面物理形態(tài)(拓撲結構)、表面能量、表面化學形態(tài)和表面電性能,本文分為以上四個部分對生物材料的表面界面性能進行討論。2.1材料表面物理拓撲結構的影響生物材料的表面物理形態(tài)主要指材料表面的拓撲(織態(tài))結構,材料表面的拓撲結構多種多樣,表面結構特征也各具特色,主要包括粗糙度、曲面曲率和特定幾何形態(tài)。通過調(diào)控構建這些結構特征可以研究納米級的材料表面物理拓撲結構對蛋白質(zhì)吸附行為產(chǎn)生的影響。材料表面拓撲結構主要體現(xiàn)在材料表面的粗糙度。實驗表明,材料表面光潔界面的凝血現(xiàn)象很嚴重,但是有關表面粗糙度對血液中的蛋白質(zhì)吸附量的影響尚無定論。文學軍等人指出粗糙度過高的材料,表面積增大到一定程度會顯著提高炎癥反應程度和反應率,況且粗糙度太高也使種植體的機械性能、耐腐蝕性能下降。作者認為,上述不同結論的得出與研究者所選基材、蛋白質(zhì)及測試吸附量的方法有關,所得出的結論自然也依賴于研究者自身的評判標準,因此有關納米級表面粗糙度對蛋白質(zhì)吸附量的影響程度有待進一步研究。2.2生物材料的表面活性劑的研究材料表面能量中對血液相容性的影響起作用的主要是臨界表面張力、極性色散比和界面自由能。楊明京等提出材料臨界表面張力rc小,其抗凝血性能好。曹宗順的研究表明,固體表面張力rs可看作是色散力分量rsd與極性力分量rsp的加合,而降低生物材料表面張力中的極性色散比rsp/rsd有助于增強吸附蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性,從而改善材料的血液相容性。最小界面自由能假說是指血液與高分子材料之間的界面自由能越小,吸附的熱力學推動力越小,血漿蛋白吸附時,其構象僅發(fā)生微小的變化,因而材料的血液相容性越好。因此,血液與生物材料表面的界面自由能越低,臨界表面張力越小,極性色散比越低,則血液相容性越好。2.3血液透氣性和表面性能生物材料的表面化學形態(tài)主要表現(xiàn)在材料的親、疏水性上。研究表明,具有強疏水性和強親水性表面的材料一般都具有較好的血液相容性。當高分子材料的疏水性增強時,由于對血液成分的吸附能力下降而具有較好的血液相容性。當高分子材料的親水性增強時,其表面性能與血液相近,具有較低的界面能量,所以血液相容性較好。但也有指出,適當比例親水-疏水型微相分離結構的生物材料具有良好的抗凝血性。2.4高分子材料表面荷負電的設計正常人體血管壁內(nèi)皮細胞的電位值為負,血液中的紅細胞、白細胞及血小板等均帶負電荷,因此不易發(fā)生粘附。高分子材料表面電荷的正負由其功能團類型決定,利用這一點,可以進行特定的設計使材料表面帶上負電,從而減少血栓的形成。但是玻璃、陶瓷表面帶有負電荷卻引起強烈的血液凝固,因為負電荷也是激活凝血因子而導致內(nèi)源性凝血的原因,所以有人提出宏觀實現(xiàn)負電而圍觀小區(qū)域帶正電的微相分離結構才能具有良好的抗凝血性能。3有機的網(wǎng)絡系統(tǒng)生物材料的血栓形成過程是涉及到凝血因子、血小板、紅細胞、血漿蛋白、細胞因子、和血液動力學等在內(nèi)的復雜過程。各種因素相互聯(lián)系、相互作用、相互制約,形成了一個有機的網(wǎng)絡系統(tǒng)。當生物材料與血液相接觸時,蛋白質(zhì)在材料表面的瞬間吸附直接反映了材料的血液相容性,而蛋白吸附層又是由生物材料表面的界面性能所決定