非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體基因表達(dá)及臨床意義

非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體基因表達(dá)及臨床意義

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，其治療也是一個(gè)吸引人的焦點(diǎn)。以往的化療和放療由于缺乏特異性，雖然愈合，但往往給患者帶來(lái)嚴(yán)重的副作用。因此,選擇肺癌細(xì)胞特異的分子靶點(diǎn),應(yīng)用針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行治療,在取得明顯療效的同時(shí)又避免對(duì)正常細(xì)胞的傷害的治療模式,越來(lái)越被腫瘤學(xué)術(shù)界和廣大患者所認(rèn)同。肺癌分子靶向治療常用的治療靶點(diǎn)有:細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)和抗血管生成等,其中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是目前最為主要的靶點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子受體在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中起重要作用,一旦被激活,可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶活化和受體自身磷酸化,從而促使細(xì)胞增生、分化、轉(zhuǎn)移、血管生成及凋亡抑制。EGFR受體抑制劑包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)和單克隆抗體。EGFR-TKI通過(guò)阻斷細(xì)胞受體的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn),阻止下游信號(hào)傳遞而產(chǎn)生抑制腫瘤作用。目前,有兩種EGFR-TKI(厄羅替尼和吉非替尼)成功在中國(guó)上市,其藥物特點(diǎn)是口服、高效、高特異性,病人耐受性好,無(wú)骨髓抑制和神經(jīng)毒性,能顯著延長(zhǎng)敏感患者生存期,改善患者生活質(zhì)量。但是,大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn),在不同的病人中EGFR-TKI的療效差異很大。對(duì)未經(jīng)選擇的病人,使用EGFR-TKI的總有效率為8%-12%;而在非吸煙、女性和亞洲人中,有效率高于20%。2004年,Lynch和Paez等首次提出,EGFR-TK對(duì)不同NSCLC的治療效果的差異是由于EGFR外顯子的突變狀態(tài)不同。EGFR外顯子19或/和21的突變異常將導(dǎo)致EGFR結(jié)合ATP的能力增加,從而加強(qiáng)了TKI的療效。在不同種族的人群中EGFR的突變率存在顯著差異,如Kosaka等報(bào)道,日本的NSCLC患者EGFR外顯子突變率明顯高于美國(guó)人和歐洲人。此外,Cappuzzo等亦報(bào)道,通過(guò)熒光原位雜交檢測(cè)EGFR的擴(kuò)增,發(fā)現(xiàn)存在EGFR擴(kuò)增的患者對(duì)TKI的療效較好。由于EGFR的突變和拷貝數(shù)擴(kuò)增狀態(tài)與TKI的療效緊密相關(guān),而且在不同種族的人群中,EGFR的突變狀態(tài)存在很大的差異。本研究擬以我院肺外科收治的187例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象,采用Real-timePCR技術(shù)檢測(cè)EGFR基因19、21外顯子的突變,并采用熒光原位雜交(FISH)技術(shù)檢測(cè)EGFR基因的擴(kuò)增情況,從而分析其與患者臨床病理生理特征的關(guān)系,探討EGFR存在狀態(tài)在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用,為晚期NSCLC的個(gè)體化治療打下基礎(chǔ)。1材料和方法1.1病例選擇及組織分型選取天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2006年-2009年8月間手術(shù)切除并經(jīng)病理確診的非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本187例。其中,男性125例,女性62例;年齡31歲-83歲,中位年齡為62歲;有吸煙史的病人119例;根據(jù)ICC1997年新的修訂標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期,I期53例,II期22例,III期99例,IV期13例;有淋巴結(jié)或/和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者100例;按WHO肺癌組織分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織分型,鱗癌96例、腺癌76例、腺鱗癌7例、大細(xì)胞肺癌8例。所有患者術(shù)前均未接受過(guò)化放療和EGFR-TKI治療等抗腫瘤治療。所有標(biāo)本均以10%福爾馬林固定,常規(guī)石蠟包埋封存。生存時(shí)間從術(shù)后第1天算起,截止至2009年11月14日。1.2egfr基因檢測(cè)采用Real-timePCRTaqman探針技術(shù)分析肺癌患者石蠟組織中EGFR外顯子19、21突變狀況。石蠟組織DNA提取采用TAKARA試劑盒并按說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。首先將3片-5片10μm厚的石蠟切片放于Eppendorf管中,加入DNA抽提液10滴,充分混勻,100oC加熱10min,13000rpm離心10min,吸取其上清直接用于RealtimePCR。EGFR基因突變實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)試劑盒由北京金菩嘉醫(yī)療科技有限公司提供,采用Taqman探針技術(shù)檢測(cè)EGFR基因外顯子19delE746-A750(delIa)、delL747-P753insS(delIb)突變以及外顯子21L858R、L861Q的突變。PCR反應(yīng)體系包括:模板、正反向引物、MasterMix及Taqman標(biāo)記探針del-E746-A750、delL747-P753insS或L858R、L861Q探針。每次實(shí)驗(yàn)均設(shè)定各突變的陰、陽(yáng)性對(duì)照孔及空白對(duì)照孔。反應(yīng)循環(huán)參數(shù)為:50oC2min,95oC10min以激活DNA聚合酶;95oC15s,62oC1min,循環(huán)40次。Real-timePCR儀為美國(guó)ABI公司7500型。結(jié)果判讀:以無(wú)模板對(duì)照擴(kuò)增曲線(xiàn)的最高點(diǎn)為準(zhǔn)設(shè)定閾值。沒(méi)有出現(xiàn)擴(kuò)增曲線(xiàn)或Ct值=0的樣本為陰性樣本;出現(xiàn)擴(kuò)增曲線(xiàn)且Ct≤34.0的樣本為陽(yáng)性樣本;34.0≤Ct≤38的樣本為可疑陽(yáng)性,需重復(fù)。1.3egfr基因檢測(cè)采用FISH技術(shù)檢測(cè)EGFR基因擴(kuò)增,FISH檢測(cè)試劑盒由北京金菩嘉醫(yī)療科技有限公司提供,其中,人7號(hào)染色體中心粒探針有FITC標(biāo)記(呈綠色熒光信號(hào)),EGFR探針有Rhodamine標(biāo)記(呈紅色熒光信號(hào)),具體實(shí)驗(yàn)步驟按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。首先對(duì)經(jīng)10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋的肺癌組織切片(3μm厚)進(jìn)行室溫二甲苯脫蠟2次,每次10min,隨后將組織切片依次置于100%、85%和70%乙醇各2min。然后在50oC下用30%[w/v]酸性亞硫酸鈉處理組織切片20min-30min后,用90oC水煮30min,以去除核酸表面的蛋白質(zhì)。2×SSC溶液漂洗后,200μg/mL蛋白酶K37oC消化30min。之后與經(jīng)變性后的相關(guān)探針在42oC雜交16h,經(jīng)SSC洗滌,DAPI復(fù)染,最后在熒光顯微鏡下判讀。結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn):計(jì)數(shù)至少100個(gè)細(xì)胞,統(tǒng)計(jì)Ratio值。Ratio值=100個(gè)細(xì)胞核中紅信號(hào)總數(shù)/100個(gè)細(xì)胞核中綠信號(hào)總數(shù)。若Ratio<2為陰性結(jié)果,提示該樣本無(wú)EGFR基因擴(kuò)增;若Ratio>2為陽(yáng)性結(jié)果,提示樣本中EGFR基因發(fā)生擴(kuò)增;此外,若>10%的細(xì)胞中存在大于或等于15個(gè)紅色信號(hào)或存在成簇的紅色信號(hào)的,或>40%的細(xì)胞中紅色信號(hào)個(gè)數(shù)大于或等于4的,均為陽(yáng)性結(jié)果,提示樣本中EGFR基因發(fā)生擴(kuò)增。1.4實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)采用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以Mean±SD表示。采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有t檢驗(yàn)、雙變量相關(guān)性分析等。以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2結(jié)果2.1egfr基因檢測(cè)本研究組共有187例患者,其臨床病理生理特征見(jiàn)表1。其中,年齡按中位數(shù)分為≥62歲和<62歲兩組。EGFR基因在腫瘤細(xì)胞中拷貝數(shù)增加包括兩種情況:EGFR高多倍體擴(kuò)增和成簇?cái)U(kuò)增。EGFR高多倍體擴(kuò)增是指Ratio>2,或者>10%的細(xì)胞中存在大于或等于15個(gè)紅色信號(hào),或者>40%的細(xì)胞中紅色信號(hào)個(gè)數(shù)大于或等于4的;此外存在成簇的紅色信號(hào)的,為EGFR成簇?cái)U(kuò)增,均為陽(yáng)性結(jié)果,提示樣本中EGFR基因發(fā)生擴(kuò)增(圖1)。EGFR基因拷貝數(shù)增加與患者臨床病理生理特征的關(guān)系如表2所示。在187例病例中,EGFR擴(kuò)增陽(yáng)性病例89例(89/187,47.6%),其中,男性61例(61/125,48.8%),女性28例(28/62,45.2%);腺癌42例(42/87,48.3%),鱗癌42例(42/98,42.9%),腺鱗癌5例(5/10,50.0%),大細(xì)胞肺癌4例(4/5,80.0%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,EGFR基因擴(kuò)增陽(yáng)性病例在不同年齡、性別和組織學(xué)類(lèi)型的患者中的分布沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);同時(shí),亦與患者吸煙與否以及是否伴有腫瘤的轉(zhuǎn)移均無(wú)關(guān)(P>0.05)。進(jìn)一步對(duì)EGFR基因不同外顯子突變情況分析發(fā)現(xiàn),在EGFR突變的38例患者中,外顯子19的突變率為36.8%(14/38),明顯低于外顯子21的突變(71.1%,27/38)(P<0.05)。其中,外顯子19的突變以delE746-A750型(delIa)為主,有11例(28.9%,11/38),而delL747-P75insS型突變(delIb)只有3例(7.9%,3/38);而在本組病例中,27例外顯子21的突變均為L(zhǎng)858R型突變(71.1%,27/38),未見(jiàn)L861Q型的突變。3例病人為外顯子19和21的雙突變(7.9%,7/38)。因此,在本組病例中,EGFR外顯子21的突變率高于外顯子19,而在外顯子19的突變以delE746-A750型為主,外顯子21的突變以L(fǎng)858R型為主。2.4egfr基因異常在187例患者的正在隨訪(fǎng)中,截止2009年11月15日現(xiàn)僅有78例患者具有完整的預(yù)后資料,其中死亡病例20例,至今生存病例58例。我們隨后對(duì)78例患者依據(jù)EGFR基因的突變或/和基因擴(kuò)增進(jìn)行了生存期的初步分組分析。依據(jù)EGFR基因外顯子突變將患者分為EGFR基因突變組和無(wú)突變組;依據(jù)EGFR基因擴(kuò)增將患者分為EGFR基因擴(kuò)增組和無(wú)擴(kuò)增組;依據(jù)EGFR基因異常(突變+擴(kuò)增)將患者分為EGFR基因異常組和正常組。如圖2A所示,EGFR突變陽(yáng)性組患者14人,中位生存期為704天,突變陰性組患者64人,中位生存期為577天,兩組生存曲線(xiàn)之間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。在EGFR基因擴(kuò)增的分析中發(fā)現(xiàn),EGFR基因擴(kuò)增陽(yáng)性組患者38人,中位生存期為670天,而陰性組患者40人,中位生存期為546天,兩組生存曲線(xiàn)之間比較,EGFR基因擴(kuò)增患者要明顯好于無(wú)擴(kuò)增的患者,雖然目前在統(tǒng)計(jì)學(xué)上尚無(wú)差異(P=0.054)(圖2B),但已有明顯的趨勢(shì)。進(jìn)一步我們把EGFR基因突變或/和擴(kuò)增聯(lián)合在一起分析發(fā)現(xiàn),EGFR基因異常組43人,中位生存期為599天,正常組35人,中位生存期為546天,雖然EGFR異常組患者生存期要高于EGFR基因正常組,但兩組生存曲線(xiàn)之間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.185)(圖2C)。由于本組病例隨訪(fǎng)時(shí)間短,且尚未完成所有病人的隨訪(fǎng),故沒(méi)有再進(jìn)一步進(jìn)行Cox多因素回歸分析。2.5厄洛替尼治療由于本研究為回顧性研究,在上述病例中目前已有16例患者經(jīng)過(guò)了EGFR-TKI的治療(厄洛替尼和吉非替尼治療患者各8例)。其中,6例(37.5%,6/16)患者肺癌進(jìn)展取得了有效的控制。在這6例患者中5例(83.33%,5/6)具有EGFR外顯子19(3例)或21(2例)的突變,1例患者僅有EGFR基因的擴(kuò)增而無(wú)EGFR外顯子的突變。6例患者中女性患者4人,腺癌4例,鱗癌和腺鱗癌各1例。以下為2例厄洛替尼治療有效患者。患者甲,女,63歲,主因“間斷咳嗽、氣短2月余”于2009年6月20日住院治療,CT示右側(cè)胸腔積液,右胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)。于6月25日全麻下行VATS右胸膜活檢,胸膜固定術(shù)。病理:右胸膜轉(zhuǎn)移性低分化腺癌,CEA(+),Calretinin(-)。于術(shù)后行4個(gè)周期GP方案化療,復(fù)查CT示右胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)較前無(wú)明顯縮小。遂于2009年10月9日服用靶向藥物厄洛替尼治療,1個(gè)月后復(fù)查胸部CT示右胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)基本消失,胸膜變薄(圖3)?；颊咭?女,51歲,于2008年2月因查體發(fā)現(xiàn)右上肺占位,在深圳一家醫(yī)院以肺結(jié)核球抗結(jié)核治療(圖4A)。2008年11月在抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)頭痛、顱內(nèi)高壓等腦部癥狀,復(fù)查胸部CT(圖4B)顯示右上肺占位增大,頭顱MRI示顱腦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。遂于2008年12月行顱腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù),術(shù)后病理報(bào)告為腺鱗癌。術(shù)后行GP化療1個(gè)周期和全腦放射。因標(biāo)本檢測(cè)為EGFR基因外顯子19delE746-A750,遂于2009年2月末起服用厄洛替尼治療。1個(gè)月后復(fù)查胸部CT示原發(fā)灶明顯縮小,此后長(zhǎng)期服用厄洛替尼。最近頭顱MRI、胸CT復(fù)查均顯示病情控制良好(圖4C)。3egfr基因突變與tki的關(guān)系大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKI在晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效和生存上的優(yōu)勢(shì)。已有多家報(bào)道證實(shí)EGFR-TKI的療效與EGFR外顯子的突變和基因擴(kuò)增明顯相關(guān)。EGFR基因的突變89%集中在19外顯子的缺失和21外顯子的L858R錯(cuò)義突變。Paez等率先分析了119例NSCLC患者的突變與臨床特征,發(fā)現(xiàn)EGFR突變發(fā)生率在腺癌中高于其它病理類(lèi)型,女性高于男性。本研究通過(guò)對(duì)187例NSCLC患者EGFR最常見(jiàn)的19外顯子兩種缺失突變和21外顯子的兩種錯(cuò)義突變進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果與上述報(bào)道相似:EGFR突變發(fā)生在不同性別和病理類(lèi)型的病例中有明顯差異,腺癌和腺鱗癌的突變發(fā)生率高于其它病理類(lèi)型;女性突變發(fā)生率高于男性。此外,非吸煙者中的突變率高于吸煙者。這些特點(diǎn)具有重要的意義,因?yàn)镋GFR的突變與否與TKI的臨床療效相關(guān)。腺癌患者占NSCLC的大約40%,而大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)表明,大約三分之一的患者在使用TKI后,疾病得到控制。本研究發(fā)現(xiàn),在中國(guó)的NSCLC患者中,20.3%(38/187)的患者存在EGFR外顯子19或/和21的突變,EGFR的突變狀態(tài)與患者的病理類(lèi)型、性別、吸煙狀況有關(guān):女性、腺癌、非吸煙者中EGFR外顯子19、21的突變率顯著高于其他患者,是選用TKI治療的優(yōu)勢(shì)人群,這與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相符。因此,在選用患者時(shí)應(yīng)該考慮這些因素。以往的研究表明,EGFR拷貝數(shù)增加的NSCLC患者的生存時(shí)間較無(wú)EGFR拷貝數(shù)增加的患者短。我們通過(guò)FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn),在這組病例中47.6%(89/187)的患者存在EGFR基因拷貝數(shù)增加,EGFR基因的拷貝數(shù)增加與否與患者的年齡、性別、組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤大小、分期、是否轉(zhuǎn)移及吸煙狀況無(wú)關(guān)。但EGFR突變與拷貝數(shù)增加具有一定的相關(guān)性(P=0.012)。在EGFR突變陽(yáng)性的患者中,大部分具有EGFR基因拷貝數(shù)的增加(65.8%,25/38),而在EGFR基因擴(kuò)增的患者中,亦有28.1%(25/89)的患者具有EGFR基因突變。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),在早期患者、腺癌患者和非吸煙的女性患者中,EGFR外顯子19和21的突變與EGFR拷貝數(shù)增加具有一致性:大部分突變陰性的患者FISH亦為陰性;大部分突變陽(yáng)性的患者FISH亦為陽(yáng)性。Han等觀察了東亞地區(qū)NSCLC患者的EGFR基因突變、拷貝數(shù)增加和KRAS突變情況與患者的長(zhǎng)期生存后,認(rèn)為EGFR突變是影響TKI療效的獨(dú)立的變量;而FISH陽(yáng)性也提示患者對(duì)TKI的反應(yīng)較好,但生存時(shí)間并不能顯著延長(zhǎng)。雖然現(xiàn)在文獻(xiàn)報(bào)道的EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的突變已經(jīng)達(dá)30余種,但大致可分成3類(lèi):外顯子19的缺失、18、21外顯子的單核苷酸的替換突變及20外顯子的復(fù)制突變。而外顯子21的L858R和外顯子19的缺失突變占突變的絕大多數(shù),被認(rèn)為是活化性突變。L858R單核苷酸的替換突變靠近保守的Asp-Phe-Gly序列,突變使A-loop的穩(wěn)定性增加。而外顯子19的缺失突變靠近alpha-C-helix,而后者控制著與ATP結(jié)合囊的角度,突變使ATP結(jié)合囊變窄。Mitsudomi等注意到兩種突變?cè)谑褂肨KI后的反應(yīng)有差異:在使用厄洛替尼或吉非替尼后,EGFR外顯子19缺失突變的患者有效率高于具有L858R突變的患者,且生存時(shí)間較L858R突變患者長(zhǎng)。我們的研究發(fā)現(xiàn),EGFR突變具有性別差異,目前現(xiàn)在還沒(méi)有很好的解釋。但是,推測(cè)與雌激素有關(guān)。激素本身有可能就是一個(gè)致癌劑。比如,絕經(jīng)期前的女性NSCLC患者肺癌往往更具侵襲性,而且,有作者報(bào)道,EGFR通路和雌激素受體間存在相互作用,比如,在NSCLC細(xì)胞株中和小鼠移植模型中,雌激素受體拮抗劑和吉非替尼間具有協(xié)同效應(yīng),但雌激素在NSCLC發(fā)病中的確切機(jī)制還需進(jìn)一步闡明。吸煙狀態(tài)也影響著EGFR的突變率。我們的研究發(fā)現(xiàn):在非吸煙者中,突變率36.8%(21/57)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于吸煙者9.3%(10/107);在腺癌患者中,非吸煙患者的突變率為43.6%(17/39),吸煙患者的突變率為15.2%(5/33)。有作者報(bào)道,在現(xiàn)在吸煙、以前吸煙和從不吸煙的NSCLC中,EGFR的突變率分別為:3%、8%和20%,這表明有一種趨勢(shì):吸煙與EGFR的突變有負(fù)相關(guān)。而煙草不是非吸煙患者EGFR突變的致癌劑,而EGFR突變才是非吸煙患者最早的分子改變。我們的研究發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變和拷貝數(shù)增加在NSCLC中非常普遍,而大多數(shù)突變的病人都具有EGFR拷貝數(shù)的增加,二者具有相關(guān)性。但兩者的相互關(guān)系如何、哪個(gè)更早發(fā)生尚不明確。有作者通過(guò)顯微切割,將具有突變的肺癌組織和其周?chē)恼：粑郎掀し珠_(kāi),發(fā)現(xiàn)突變往往局限在腫瘤組織中,很少在距離腫瘤組織遠(yuǎn)的地方發(fā)現(xiàn)突變;而通過(guò)分析原發(fā)腫瘤組織、周?chē)恼：粑郎掀ず娃D(zhuǎn)移性癌組織,研究發(fā)現(xiàn),拷貝數(shù)增加在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤中可見(jiàn),而在腫瘤周?chē)恼：粑郎掀ぶ猩僖?jiàn)。因此,推導(dǎo)了EGFR突變和拷貝數(shù)增加在肺癌發(fā)生中可能的機(jī)制。由于肺癌的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過(guò)程,從癌前病變、原位癌到進(jìn)展期癌最后發(fā)展為轉(zhuǎn)移性癌。多位作者通過(guò)分析了不同階段的肺癌組織后,提出突變是早期、侵襲前的改變;而拷貝數(shù)增加是晚期的、與侵襲相關(guān)的改變。因此,突變的發(fā)生早于拷貝數(shù)增加,而拷貝數(shù)的增加往往帶有轉(zhuǎn)移的表型。綜上所述,EGFR基因突變率在不同的NSCLC患者中不同,其中,在女性、腺癌和非吸煙患者中突變率高;EGFR基因擴(kuò)增與患者的性別、組織類(lèi)型、吸煙狀態(tài)等臨床特征未見(jiàn)相關(guān)性,但可能與患者的預(yù)后相關(guān)。有EGFR基因突變的患者對(duì)TKI治療療效較高。因此,在肺癌的個(gè)體化治療中檢測(cè)EGFR基因的突變具有重要的臨床指導(dǎo)意義。2.2egfr基因外顯子的基因特征:病理與病例分析如表3所示,在187例病例中,共有38例(20.3%,38/187)患者發(fā)生了EGFR外顯子19和21的突變。其中,腺癌患者的突變率為35.5%(27/76),遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非腺癌患者(9.9%,11/111)(P=0.000)。在非腺癌患者中,鱗癌突變率為7.3%(7/96),腺鱗癌為28.6%(2/7),大細(xì)胞肺癌為25%(2/8),其中,雖然腺鱗癌和大細(xì)胞癌突變率較高,但由于其病例數(shù)相對(duì)偏少,故需要更多的病例來(lái)進(jìn)一步分析。這些結(jié)果提示