紫杉醇的抗腫瘤作用機(jī)制

紫杉醇的抗腫瘤作用機(jī)制

子松醇是一種具有重要抗癌藥物的藥物。這是由美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（rci）在植物篩選過程中發(fā)現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)。它是美國(guó)施貴寶公司開發(fā)的一種天然抗癌藥物,其原料為太平洋紫杉的樹皮。此藥屬于細(xì)胞抑止劑類藥物,可干擾癌細(xì)胞的微管蛋白合成,發(fā)揮有效的抗癌作用,且對(duì)正常細(xì)胞基本無影響。紫杉醇屬國(guó)際上治療效果好、廣譜性強(qiáng)、副作用小,作用機(jī)制全新的一種一線抗癌藥物。被國(guó)際上公認(rèn)為首選的抗癌藥物,僅就美國(guó)而言,每年的需求量就達(dá)成協(xié)議300公斤以上,而美國(guó)目前的產(chǎn)量?jī)H為每年50公斤左右,國(guó)際市場(chǎng)售價(jià)為每克2000美元。由于該藥療效確切、副作用小,在美國(guó)上市后銷售情況一直很好,并保持著20%以上的年銷售增長(zhǎng)率。因此該藥在市場(chǎng)上供不應(yīng)求,極具開發(fā)價(jià)值。1血漿蛋白結(jié)合率紫杉醇是從紅豆杉中分離的天然產(chǎn)品,分子式為C47H51014N,分子質(zhì)量853.9,具有高度親脂性,不溶于水,血漿蛋白結(jié)合率89%~98%,終末半衰期平均值為5.3~17.4h,主要經(jīng)肝臟代謝,腎臟清除僅5%。此藥于1983年開始用開卵巢癌和乳腺癌的臨床研究,1992年FDA批準(zhǔn)上市。2紫杉醇是一細(xì)胞分裂的抑制劑紫杉醇屬細(xì)胞毒類化合物,為一抗微管藥物。促使微管蛋白二聚體裝配成微管,并阻止其解聚而穩(wěn)定微管,從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂起到了抗腫瘤作用,但不影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。紫杉醇對(duì)卵巢癌有較好的療效,對(duì)其他實(shí)體瘤、白血病等的癌細(xì)胞也有一定的療效。紫杉醇是一細(xì)胞分裂的抑制劑,可以影響細(xì)胞內(nèi)的微管系統(tǒng)(microtubules),使癌細(xì)胞被固定在有絲分裂的過程中,無法繼續(xù)進(jìn)行分裂而死亡(通常細(xì)胞分裂時(shí)會(huì)形成大量管狀構(gòu)造,并在染色體正確分布至兩子細(xì)胞后,這些微管系統(tǒng)會(huì)分解,進(jìn)而完成分裂)。紫杉醇向瘤潛在的傳遞過程在癌癥治療過程中是一種非常有前途的策略方法,并且該過程在發(fā)展更適合的藥—MAb連接者,同時(shí)也是在改良藥劑用量和治療方案中值得更進(jìn)一步開展的工作。3紫冷應(yīng)用3.1紫杉醇是采用其他治療藥物的化療方案紫杉醇已經(jīng)無可爭(zhēng)議地成為卵巢癌化療的主力軍,成為改善預(yù)后的主要因素之一,無數(shù)的研究材料證實(shí)本藥無論是單一或聯(lián)合用藥都優(yōu)于以往傳統(tǒng)的化療方案,它可以不同程度地改善患者的預(yù)后,延長(zhǎng)無瘤生存時(shí)間及生存率,因此,目前美國(guó)、歐洲等多數(shù)權(quán)威機(jī)構(gòu)已經(jīng)推薦紫杉醇為卵巢癌一線化療藥物。紫杉醇還可聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌,紫杉醇是一種新型的具有抗微管作用的抗腫瘤藥物。順鉑為無機(jī)鉑的金屬絡(luò)合物,屬于細(xì)胞周期非特異性藥物,可抑制DNA合成,它們的聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用,能提高療效。3.2子宮頸癌治療實(shí)體瘤的應(yīng)用進(jìn)展紫杉醇在子宮頸癌的治療中并不象其在卵巢癌的治療中占據(jù)如此重要的地位,但是,由于其在實(shí)體瘤的治療效果,因此,近年來有關(guān)其在子宮頸癌治療方面中的應(yīng)用研究越來越多,概括起來主要包括三個(gè)方面,即對(duì)于局限性晚期宮頸癌的先期化療、晚期或復(fù)發(fā)病例的治療以及放射治療的增敏。3.3轉(zhuǎn)移性/局部性的復(fù)發(fā)乳腺癌對(duì)乳腺癌有效的藥物很多,單藥有效率超過50%的紫杉醇(paclitaxel,taxol)、泰索帝(docetaxel,taxotere)等。轉(zhuǎn)移性/局部性的復(fù)發(fā)乳腺癌并用多西紫杉醇和表柔比星有良效。這種并用療法的總緩解率為78%,生存期的中位值達(dá)19.6個(gè)月。紫杉醇加表阿霉素治療進(jìn)展期乳癌療效令人滿意,不良反應(yīng)能夠耐受,對(duì)既往蒽環(huán)類耐者仍有效,值得臨床推廣應(yīng)用。3.4鉑加同步放療方紫杉醇每周給藥聯(lián)合同步放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌與順鉑加同步放療的療效相似,但耐受性更好,可運(yùn)用于門診病人。其療效令人鼓舞。目前應(yīng)開展隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用價(jià)值及研究其N2細(xì)胞肺癌術(shù)前新輔助化療中的應(yīng)用。3.5紫杉醇的臨床意義16例有轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者接受了紫杉醇的Ⅱ期臨床治療試驗(yàn)。入組條件是患者既往化療方案不得超過一個(gè)以上。紫杉醇210mg/m2,靜脈滴注3小時(shí),每三周重復(fù)。結(jié)果除1例外,其余15例患者均接受了紫杉醇治療(其中有13例既往曾化療)。3例(20%)對(duì)抗既往化療方案的患者獲得部分緩解。盡管有10例患者(67%)出現(xiàn)了4度白細(xì)胞下降,但無嚴(yán)重感染發(fā)生。非血液學(xué)毒性輕微。結(jié)論:紫杉醇3小時(shí)的靜脈滴注是一種安全,有前途的治療晚期胃癌的方法。紫杉醇與其他常用于胃癌的化療藥物似乎并無交叉耐藥。(編者按:本文介紹的紫杉醇劑量較高。只有有條件的、較有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤化療專科可考慮在嚴(yán)密觀察下參照試用)。3.6紫杉醇對(duì)hep-2生長(zhǎng)、時(shí)間效應(yīng)和細(xì)胞存活率的影響方法:運(yùn)用體外腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),觀察1×10E-8mol/L紫杉醇聯(lián)合直線加速器產(chǎn)生的2GyX-線對(duì)人喉鱗癌細(xì)胞株Hep-2的生長(zhǎng)抑制作用及時(shí)間效應(yīng)。計(jì)算細(xì)胞存活率。結(jié)果:加紫杉醇后放射組細(xì)胞生長(zhǎng)明顯抑制,第7天時(shí)細(xì)胞存活率為11.11%,較放射后加紫杉醇組低。加紫杉醇12h后放射與加紫杉醇24h后放射其結(jié)果無明顯差異。單純紫杉醇組細(xì)胞存活率較單純放射組低。結(jié)論:紫杉醇聯(lián)合直線加速器X-線放射明顯抑制人喉鱗癌細(xì)胞株Hep-2的生長(zhǎng),紫杉醇可起放療增敏作用。3.7紫杉醇對(duì)肺癌細(xì)胞smmc-9721的生長(zhǎng)抑制作用方法:應(yīng)用MTT法觀察紫杉醇對(duì)SMMC-7721的生長(zhǎng)抑制作用,通過瑞氏染鈀、熒光顯微鏡、透射電鏡、流式細(xì)胞儀和TUNEL染色研究紫杉醇對(duì)SMMC-721誘導(dǎo)凋亡的作用。結(jié)果:紫杉醇對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721有明顯的生長(zhǎng)抑制作用,其IC—50|為21.6nmol/L。紫杉醇作用細(xì)胞后,可看到較為典型的細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)變化,細(xì)胞核固縮、染色質(zhì)凝集成新月型緊貼于核膜周邊,核碎裂、染色質(zhì)斷化、凋亡小體形成等。流式細(xì)胞儀上可見S期和G—2|/M期和DNA含量增加,并出現(xiàn)典型的亞二倍體“凋亡小峰”TUNEL染色顯示。紫杉醇作用于SMMC-7721后,隨藥物濃度增加和作用時(shí)間延長(zhǎng),凋亡指數(shù)增加。結(jié)論:紫杉醇對(duì)SMMC-7721有明顯的生長(zhǎng)抑制作用;紫杉醇對(duì)SMMC-7721有誘導(dǎo)凋亡的作用。3.8紫杉醇治療食道癌紫杉醇在食道癌治療中是最有效的單藥之一,紫杉醇和順鉑與氟尿嘧啶合用治療轉(zhuǎn)移性食管癌也取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。3.9化療藥物的臨床應(yīng)用Taxol(R)是過去數(shù)十年里所發(fā)現(xiàn)的最好的天然抗腫瘤藥物之一。和很多其他的抗癌藥物一樣,由于溶解性極差,它的臨床應(yīng)用有一定的困難。紫杉醇的主要不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、骨髓抑制、關(guān)節(jié)痛/肌肉痛、心臟毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及胃腸道反應(yīng)。3.10其他醫(yī)療效果經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn),紫杉醇的用途為治療晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卡波濟(jì)氏肉瘤等。近幾年來,國(guó)外醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)紫杉醇除抗癌作用外,還有其他醫(yī)療效果。它可用來治療若干種慢性炎癥性疾病,如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、特應(yīng)性濕疹等,這將大大增加紫杉醇的應(yīng)用領(lǐng)域及銷售量。4紫杉醇的銷售額及市售額已超10億美元紫極醇被譽(yù)為近15年來發(fā)現(xiàn)的最主要的抗癌藥物,預(yù)測(cè)在今后10~