一種制備二羥丙茶堿的新工藝

_種制備二羥丙茶堿的新工藝田玉妙;謝麗莎;劉暉;周英壯【摘要】目的針對現(xiàn)有二羥丙茶堿工藝方法收率低，副產(chǎn)物較多，對環(huán)保產(chǎn)生較大壓力的問題，研發(fā)了一種制備二羥丙茶堿的新工藝.方法采用有機(jī)相代替水相反應(yīng)，并采用弱堿性鹽類作為催化劑，生成二羥丙茶堿.結(jié)果確定了生產(chǎn)二羥丙茶堿的最佳反應(yīng)條件為DMF/無水碳酸鉀體系，茶堿:氯丙醇=1:1.2,氯丙醇滴加30min,二羥丙茶堿收率由原工藝的66%提高到82%,減少副產(chǎn)物產(chǎn)生.結(jié)論該新工藝提高了二羥丙茶堿的收率，減少副產(chǎn)物殘留，具有很好的工業(yè)化前景.【期刊名稱】《中國醫(yī)藥科學(xué)》【年(卷)，期】2015(005)023【總頁數(shù)】3頁(P82-84)【關(guān)鍵詞】二羥丙茶堿;縮合反應(yīng);有機(jī)相;氯丙醇【作者】田玉妙;謝麗莎;劉暉;周英壯【作者單位】石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司，河北石家莊051430;石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司,河北石家莊051430;石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司，河北石家莊051430;石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司，河北石家莊051430【正文語種】中文【中圖分類】TQ464.4二羥丙茶堿(diprophylline)也叫喘定、甘油茶堿，是傳統(tǒng)的黃嘌呤類支氣管擴(kuò)張藥［1-2］，具有療效確切、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。其平喘作用比茶堿稍弱，心臟興奮作用僅為氨茶堿的1/20~1/10［3-4］,對心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的影響較少。適用于支氣管哮喘［5-10］、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等［11-13］緩解喘息癥狀。尤適用于不能耐受茶堿的哮喘病例。二羥丙茶堿現(xiàn)有工藝路線主要為茶堿、氯丙醇反應(yīng)在水相反應(yīng)體系［14］中反應(yīng)。此法存在用堿量大，生成鹽多；同時(shí)氯丙醇一次性加入，收率較低、殘留大、成品質(zhì)量差等缺點(diǎn)。本研究針對現(xiàn)有工藝收率低、副產(chǎn)物較多、對環(huán)保產(chǎn)生較大壓力的問題，研發(fā)了一種有機(jī)相制備二羥丙茶堿的新工藝1.1原理二羥丙茶堿結(jié)構(gòu)式如圖1所示，他是由茶堿和氯丙醇在堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)而制得。由于茶堿7位N原子上H原子顯弱酸性，在堿性條件下，7位N原子上H原子可被脫去，從而使7位N原子電負(fù)性增強(qiáng)，易發(fā)生親電取代反應(yīng)。氯丙醇為鹵代烷烴，是活潑的親電試劑。茶堿與氯丙醇在堿性條件下發(fā)生親電取代反應(yīng)，生成二羥丙茶堿，其反應(yīng)方程式見圖2?？茖W(xué)家JamesW.Jones等［15］都對二羥丙茶堿的制備工藝進(jìn)行過研究，他們的制備方法均為茶堿和氯丙醇在水相體系中加強(qiáng)堿反應(yīng)。有研究指出用2,3-環(huán)氧-1-丙醇替代氯丙醇與茶鈉反應(yīng)，并提出可以減少用堿量，以避免大量鹽的生成。目前我公司采用水/氫氧化鈉的反應(yīng)體系，收率可達(dá)66%，副產(chǎn)物較多。為此本文使用有機(jī)相替代水相反應(yīng)，并且采用弱堿性鹽類作為催化劑，使茶堿和氯丙醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成二羥丙茶堿，使二羥丙茶堿收率得到提升，并減少氯丙醇?xì)埩?，提高產(chǎn)品質(zhì)量。1.2實(shí)驗(yàn)材料原料茶堿（由新諾威公司提供），氯丙醇、乙醇、DMF（天津市永大化學(xué)制劑有限公司，分析純），碳酸鉀、氫氧化鉀（天津市永大化學(xué)制劑有限公司，分析純），水為純凈水。1.3實(shí)驗(yàn)儀器梅特勒-托利多雙量程電子天平（梅特勒-托利多儀器上海有限公司）；高效液相色譜儀（日本島津，包括LC-6A型輸液泵、SPD-6AV型紫外分光光度檢測器、7725型手動進(jìn)樣器、C-R6A型積分儀）；柱溫箱（Autoscience公司）。1.4色譜檢測方法AgilentXDB-C18（4.6x250mm,5pm）;柱箱溫度：35°C;流動相：5.4g/L磷酸二氫鉀水溶液-甲醇=75:25;檢驗(yàn)波長：272nm;進(jìn)樣量：20"。1.5實(shí)驗(yàn)方法將茶堿加入按照實(shí)驗(yàn)設(shè)定的反應(yīng)體系中，攪拌升溫至75~80C，以實(shí)驗(yàn)設(shè)定方法加入氯丙醇。加畢升溫至90~100C，保溫反應(yīng)2h。熱濾除去固體不溶物，將濾液進(jìn)行減壓蒸餾至無液體蒸出。此時(shí)加入乙醇（95%）1.8mmol及活性炭0.25mmol，回流保溫1h，熱濾除炭，冷卻結(jié)晶即得成品二羥丙茶堿。計(jì)算二羥丙茶堿收率并觀察其質(zhì)量。2.1實(shí)驗(yàn)條件對二羥丙茶堿收率和質(zhì)量的影響2.1.1反應(yīng)體系對二羥丙茶堿收率和質(zhì)量的影響由于茶堿和氯丙醇的反應(yīng)為親電取代反應(yīng)[14],需要堿性條件下發(fā)生反應(yīng)，使茶堿五元環(huán)上的氮變成氮負(fù)離子，保證親電取代反應(yīng)的進(jìn)行。而與之相矛盾的是氯丙醇在堿性條件下水解成丙三醇，失去反應(yīng)活性。因此，應(yīng)選擇在弱堿性環(huán)境下反應(yīng)，既有利于反應(yīng)進(jìn)行又可減少氯丙醇的水解。選擇乙醇/乙醇鈉、DMF/無水碳酸鉀、水/氫氧化鈉反應(yīng)體系，在相同條件下按照設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，即將茶堿加入上述反應(yīng)體系中，攪拌升溫至75~80C,—次性加入氯丙醇。加畢升溫至90~100C，保溫反應(yīng)2h。熱濾除去固體不溶物，將濾液進(jìn)行減壓蒸餾至無液體蒸出。此時(shí)加入乙醇（95%）1.8mmol及活性炭0.25mmol，回流保溫1h，熱濾除炭，冷卻結(jié)晶即得成品二羥丙茶堿。計(jì)算二羥丙茶堿收率并觀察其質(zhì)量。結(jié)果見表1?？梢姡珼MF/無水碳酸鉀體系下二羥丙茶堿的收率最高。2.1.2物料配比對二羥丙茶堿收率和質(zhì)量的影響氯丙醇在反應(yīng)物料中的配比低，茶堿反應(yīng)不完全，收率較低。逐漸增大氯丙醇在反應(yīng)物料中的比例，反應(yīng)程度大幅提高；但當(dāng)氯丙醇的含量太大時(shí)，則使得生成物中氯丙醇的殘留增加，且反應(yīng)液中大量過量的氯丙醇會在高溫下生成其他副產(chǎn)物，降低二羥丙茶堿的收率。物料配比（茶堿:氯丙醇）對二羥丙茶堿的純度和收率的影響見表2。可見在DMF/無水碳酸鉀體系中，茶堿：氯丙醇=1:1.2時(shí)反應(yīng)，二羥丙茶堿收率最高76.9%，純度99.4%。2.1.3氯丙醇加入時(shí)間對二羥丙茶堿收率和質(zhì)量的影響在DMF/K2CO3體系中，茶堿:氯丙醇=1.2的條件下按實(shí)驗(yàn)方法反應(yīng)，考查氯丙醇滴加速度對二羥丙茶堿的純度和收率的影響。結(jié)果見表3。可見，滴加時(shí)間短、速度快時(shí)，產(chǎn)品的副產(chǎn)物增多。在逐漸延長滴加時(shí)間后，產(chǎn)品合格，收率漸漸提高。在滴加時(shí)間超過30min后，收率變化不再明顯，也就失去了延長時(shí)間的必要。所以，最佳滴加時(shí)間為30min。2.2最優(yōu)條件由以上分析，得到生產(chǎn)二羥丙茶堿的最佳反應(yīng)條件為：DMF/無水碳酸鉀體系，茶堿：氯丙醇=1:1.2,氯丙醇滴加30min。在最優(yōu)條件下小試實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次，結(jié)果見表4,可見此條件穩(wěn)定，結(jié)果可重復(fù)。最優(yōu)條件下二羥丙茶堿收率為82%，純度99.8%，此時(shí)二羥丙茶堿成品液相圖譜見圖3。本研究經(jīng)過對反應(yīng)體系、物料配比、氯丙醇加入方式的因素的考察，得到由茶堿和氯丙醇生成二羥丙茶堿的最優(yōu)反應(yīng)條件為：DMF/無水碳酸鉀體系，茶堿：氯丙醇=1:1.2，氯丙醇滴加30min。此時(shí)二羥丙茶堿收率為82%，純度99.8%。堿性條件是茶堿和氯丙醇發(fā)生親電取代反應(yīng)生成二羥丙茶堿的前提，然而強(qiáng)堿性條件會加速反應(yīng)物氯丙醇的水解，降低其活性。因此使用弱堿性條件對反應(yīng)更加有利。同時(shí)，考慮到回收處理的問題，故本研究選用了幾種實(shí)驗(yàn)室常用的有機(jī)弱堿性反應(yīng)體系進(jìn)行反應(yīng)，利于溶劑的回收利用。溶劑DMF是工業(yè)上常用的有機(jī)溶劑，易于蒸發(fā)回收，可有效降低成本；同時(shí)能減少大量廢水排放，減輕環(huán)保壓力?；谏鲜鲈颍趯Ρ攘藥追N常用有機(jī)弱堿性反應(yīng)體系后，本文使用DMF/碳酸鉀的反應(yīng)體系用來生產(chǎn)二羥丙茶堿。相比于水相反應(yīng)體系，此法提供的弱堿性環(huán)境可有效減少氯丙醇的水解，使得產(chǎn)物收率更高，氯丙醇?xì)埩舸蠓葴p小。此法具有很好的工業(yè)化前景。隨著二羥丙茶堿在平喘藥中應(yīng)用的不斷開發(fā)，對二羥丙茶堿的質(zhì)量要求的提高，以及環(huán)保的要求，探求一種高收率、低成本、又有環(huán)保效應(yīng)的二羥丙茶堿生產(chǎn)新工藝是我們研究的方向?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】韓力，張久山.支氣管哮喘藥物治療進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥，2006，28（7）：633-635.卜校山.支氣管哮喘的治療進(jìn)展研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5（6）：838-839.韋潔.氨茶堿治療支氣管哮喘和阻塞性肺病的觀察護(hù)理[J].右江醫(yī)學(xué)，2005，33（3）：328.戴威，吳偉波.氨茶堿針與二羥丙茶堿針治療支氣管哮喘療效比較[J].海峽藥學(xué)，2008，20（3）：94-95.周艷珍，梁艷平.氨茶堿不良反應(yīng)回顧性分析[J].實(shí)用診斷與治療雜志，2006，20（7）：522-523.寧美珍.支氣管哮喘藥物治療進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2009，14（5）：652-654.吳迪，王珂.支氣管哮喘治療現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（4）：664-667.宋立群，馬艷春，肖宏斌，等.支氣管哮喘的中醫(yī)病因病機(jī)與辨證論治研究[J].中醫(yī)要學(xué)報(bào)，2009，37（1）：9-11.李峰，趙紅洋，溫暖，等.支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制進(jìn)展[J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué)，2007，5（10）：922-933.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分期和嚴(yán)重程度分級[J].疑難病雜志，2006，5(3)：180.郭偉紅.二羥丙茶堿治療小兒哮喘療效觀察[J].中夕卜健康文摘，2009，6(17)：40-41.劉太平.二羥丙茶堿治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期30例[J].中國藥業(yè)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