護理專業(yè)藥理第3章藥動學

第三章藥物代謝動力學

Pharmacokinetics體內(nèi)過程、規(guī)律藥物體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律drug第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程作用部位受體結(jié)合游離

組織貯存游離結(jié)合體循環(huán)游離型藥物結(jié)合型藥物吸收代謝產(chǎn)物生物轉(zhuǎn)化排泄圖3-1藥物的體內(nèi)過程（一）生物膜

分類：細胞膜細胞器膜

基本結(jié)構(gòu)：膜是以液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層為基架，其間鑲嵌著許多具有不同結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)，與物質(zhì)的吸收、分布、排泄有關(guān)。

一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運1、被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）

特點：1、順濃度差2、不耗能3、不需要載體4、無飽和性和競爭抑制現(xiàn)象5、分子量小、脂溶性高、極性小、非解離型藥物易被轉(zhuǎn)運，反之則不易轉(zhuǎn)運。（二）藥物跨膜轉(zhuǎn)運類型

藥物的被動轉(zhuǎn)運容易受到藥物的溶解性和解離度的影響。因為細胞膜是由脂質(zhì)雙分子所組成，因而脂溶性強的藥物容易跨膜轉(zhuǎn)運；而水溶性強的藥物不易跨膜轉(zhuǎn)運。非離子型藥物容易跨膜轉(zhuǎn)運，而離子型藥物由于攜帶電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運。弱酸性藥物：10pH-pKa=[離子型]/[非離子型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]弱堿性藥物：10pKa-pH=[離子型]/[非離子型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]

臨床所用藥物多屬弱酸性或弱堿性化合物，其離子化程度受其pKa（藥物解離常數(shù)的負對數(shù)值）及其所在溶液的pH值大小而定，這是影響藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運的一個重要因素。藥物的pKa以及解離度可以按下列公式求得：

每個藥都有其固定的pKa值，當pKa與pH的差值以數(shù)學值增減時，藥物的離子型與非離子型濃度比值以指數(shù)值相應變化，pH值的微小變化即可引起弱酸性或弱堿性藥物的解離度的顯著變化。離子障（iontrapping）：非離子型藥物可自由穿透細胞膜，而離子型藥物（極性大）則不易跨膜轉(zhuǎn)運，被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障。以弱酸性藥物為例：HAH++A-非離子型離子型極性小易跨膜轉(zhuǎn)運極性大不易跨膜轉(zhuǎn)運HA（1）酸性環(huán)境：[H+]

H++A-[]

易跨膜轉(zhuǎn)運（2）堿性環(huán)境：[]

HAH++A-[OH-]

不易跨膜轉(zhuǎn)運總結(jié)：弱酸性藥在酸性環(huán)境中解離度小，易被吸收；在堿性環(huán)境不易被吸收。同理：弱堿性藥在堿性環(huán)境易被吸收，在酸性環(huán)境不易被吸收。結(jié)論：脂溶擴散的規(guī)律是酸酸堿堿促吸收酸堿堿酸促排泄

思考:苯巴比妥鈉中毒如何減少吸收?

苯巴比妥鈉中毒→堿化體液→藥物排泄↑→解救中毒

2、主動轉(zhuǎn)運（activetransport）

（1）逆濃度差（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和性和競爭抑制現(xiàn)象3、它轉(zhuǎn)運方式（1）膜孔濾過（水溶擴散）（2）易化擴散（3）胞飲（4）胞吐（一）吸收（absorption）

定義：藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。

臨床意義：吸收量和速度影響作用的快慢、強弱。二、藥物的體內(nèi)過程吸收速度依次為：氣霧吸入＞腹腔＞舌下含化＞肌肉注射＞皮下注射＞口服給藥＞皮膚給藥給藥途徑：

1、胃腸道給藥：口服（peros,po）、舌下含化（口腔粘膜）、直腸給藥。門靜脈肝臟首關(guān)消除（firstpasselimination首過效應）:

藥物在吸收過程中部分被肝臟和胃腸道的某些酶滅活代謝，使進入體循環(huán)的藥量↓

注：首關(guān)消除明顯的藥物應改變給藥途徑口腔粘膜胃腸直腸血液循環(huán)2、注射給藥：iv（靜注）、im

（肌注）、sc

（皮下注射）、ia（動脈注射）

特點：（1）一般吸收較po快（2）iv無吸收過程3、吸入給藥：4、經(jīng)皮給藥：促皮吸收劑如氮酮等，與藥物制成貼皮劑。脂溶性高的藥物易透皮吸收。（二）分布（distribution）定義：藥物吸收后經(jīng)體循環(huán)到達機體組織器官的過程。

影響分布的因素：1、與血漿蛋白結(jié)合

藥物（血循環(huán)）血漿蛋白結(jié)合型游離型結(jié)合是可逆的暫時貯存于血液中：產(chǎn)生藥效藥理活性暫時消失飽和性和競爭性抑制2、局部器官血流量：

再分布（redistribution):硫噴妥鈉→血流量大的組織（如腦）→脂肪組織。3、體液pH：（胞內(nèi)pH7，胞外pH7.4）弱酸性藥在胞外略高，弱堿性藥胞內(nèi)略高。堿化血液，弱酸性藥從腦→血，再經(jīng)腎排出4、血腦屏障（1）多數(shù)藥物難通過。（2）脂溶性高的藥物可通過，流腦首選SD。5、胎盤屏障（三）生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）即藥物代謝（metabolism）定義：藥物化構(gòu)發(fā)生改變場所：肝臟轉(zhuǎn)化方式：Ⅰ相反應（第一步）：氧化、還原、水解結(jié)果：活性改變多數(shù)藥物：滅活少數(shù)藥物：活化

Ⅱ相反應（第二步）：結(jié)合（可與葡萄糖醛酸等結(jié)合）

結(jié)果：藥物活性↓或滅活并使極性

、水溶性

，易經(jīng)腎排泄。

注意：各藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程不同，有的只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，有的完全不變自腎排出，有的經(jīng)多步轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)化酶：（1）特異性酶：如AChE、MAO（2）非特異性酶：肝細胞微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，又稱肝藥酶。肝藥酶是由許多結(jié)構(gòu)和功能相似的肝臟微粒體的細胞色素P450（cytochromeP450或CYP450，簡稱CYP）同工酶組成，是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。

特點：（1）選擇性低（2）個體差異大（3）活性有限（4）易受藥物的誘導或抑制肝藥酶誘導劑：使肝藥酶活性的藥物，如苯巴比妥。臨床意義：（1）使自身代謝加快：產(chǎn)生耐受性。（2）使其它一些藥代謝↑。肝藥酶抑制劑：使肝藥酶活性的藥物，如氯霉素。臨床意義：使其它一些藥代謝。（四）排泄（excretion）藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。途徑：腎臟、肺、膽道、腸道、唾液腺等。1、腎臟排泄：大多數(shù)游離型藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎小球過濾、腎小管分泌排出體外。排泄過程中在腎小管還存在著重吸收；改變尿液的pH值可影響藥物的解離度，影響其在腎小管的重吸收。腎小管的分泌包括兩個主動分泌通道：弱酸通道和弱堿通道，分別由兩類載體轉(zhuǎn)運，同類藥物之間有競爭性抑制現(xiàn)象。圖3-3尿液酸堿度對弱酸性（水楊酸）及弱堿性（苯丙胺）藥物在腎小管內(nèi)重吸收的影響2、膽汁排泄：藥物→血循環(huán)→肝臟→膽囊→小腸→糞便肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)：有些藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽囊中，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為～。臨床意義：肝腸循環(huán)明顯的藥物，作用維持時間↑。3、腸道排泄：4、其他排泄途徑：乳汁、唾液、汗液、肺臟等。第二節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程

一、藥物濃度-時間曲線

（concentration-timecurve)以時間為橫坐標，血藥濃度為縱坐標作圖稱為濃度-時間曲線，又稱為時量曲線。tCMTCMEC潛伏期效應持續(xù)時間殘留期MTC：最小中毒濃度MEC：最小有效濃度圖3-4典型時量關(guān)系曲線tC峰濃度Cmax達峰時間Tpeak曲線下面積(AUC)反映吸收過程反映消除過程二、藥代動力學模型

一室模型吸收中央室排泄lgc-ke/2.303圖3-5藥動學的房室模型t

二室模型吸收中央室排泄周邊室lgc圖3-5藥動學的房室模型t

三、藥物消除動力學消除（elimination）：代謝＋排泄。（一）一級消除動力學（first-orderkinetics）

定義：單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物按照恒定的比例消除，稱為一級動力學消除，又稱恒比消除。

特點：1、絕大多數(shù)藥物消除方式2、消除速度與血藥濃度成正比3、半衰期（t1/2）恒定（二）零級消除動力學（zero-orderkinetics）

定義：單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，稱為零級動力學消除，又稱恒量消除。

特點：1、少數(shù)藥物消除方式（體內(nèi)藥量超出機體最大消除能力）2、消除速度與血藥濃度無關(guān)（恒量）3、t

1/2可變時間(t)藥物濃度C時間(t)對數(shù)濃度（logC）圖3-6藥物在體內(nèi)消除過程的時量曲線

四、藥代動力學重要參數(shù)（一）生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）

血管外給藥后，藥物進入體循環(huán)的相對量和相對速度。F=AD

100%（A進入體循環(huán)的藥量D服藥劑量）

絕對生物利用度：

相對生物利用度：F=AUC（血管外給藥）AUC（靜注）×100％F=AUC（對照藥）×100％AUC（供試藥）1、絕對生物利用度是血管外給藥的AUC與靜脈給藥的AUC的比值的百分率。2、