葉酸與結(jié)直腸癌

葉酸與結(jié)直腸癌

人體中的氨基酸缺乏與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。缺乏氨基酸的人可以避免不必要的氨基酸攝入。結(jié)直腸癌發(fā)生后可用抗葉酸制劑來進(jìn)行化學(xué)治療。現(xiàn)將抗葉酸制劑用于治療結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展綜述如下。一、抗圖4:抗催化藥物自從1940年人工合成氨基蝶呤(aminopterin)和甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)用于臨床治療惡性腫瘤以來,先后有近10種抗葉酸制劑用于治療惡性腫瘤,根據(jù)細(xì)胞代謝特征分3類:(1)經(jīng)典型抗葉酸制劑:結(jié)構(gòu)與MTX相似,通過還原型葉酸載體(RFC)攝入細(xì)胞,多聚谷氨酸結(jié)合的有雷替曲塞(raltitrexed),普勞拉曲沙(pralatrexate),洛美曲索(lometrexol,LMTX),依達(dá)曲沙(edatrexate)和不形成多聚谷氨酸的Talotrexin;(2)非經(jīng)典抗葉酸制劑:三甲喋呤(trimetrexate,TMQ)、吡曲克辛(piritrexim)和諾拉曲塞(nolatrexed)等不含谷氨酸不形成多聚谷氨酸,具有親脂性,通過被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞的藥物;(3)多靶點(diǎn)抗葉酸制劑:培美曲塞(pemetrexed)。二、-ch3-fh4在組織細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用葉酸屬于VitB9家族,是哺乳動物細(xì)胞必不可少的一種物質(zhì),在核酸生物合成中占有重要地位,并與蛋白質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、紅細(xì)胞和白細(xì)胞成熟有關(guān)。食物葉酸(多聚谷氨酸型葉酸)在小腸內(nèi)的解聚酶作用下形成單或雙聚谷氨酸型葉酸,于空腸吸收,然后在腸黏膜上皮內(nèi)被二氫葉酸還原酶(DHFR)依次轉(zhuǎn)化成二氫葉酸(FH2)、四氫葉酸(FH4)和N5甲基四氫葉酸(N5-CH3-FH4)。N5-CH3-FH4經(jīng)門靜脈入肝儲存和分泌入血,通過組織細(xì)胞膜表面的還原型葉酸載體(RFC)、葉酸受體(FR)以及最近發(fā)現(xiàn)的質(zhì)子偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(PCFT,一種可溶性載體SLC46A1)等途徑進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)。組織細(xì)胞內(nèi),N5-CH3-FH4在維生素B12依賴性甲硫氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化成FH4,同時(shí)將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸,后者與ATP反應(yīng)生成S-腺苷甲硫氨酸,促進(jìn)DNA、組蛋白、脂類和神經(jīng)遞質(zhì)的甲基化作用;N5-CH3-FH4還在葉酰聚谷氨酸合成酶(FPGS)作用下與谷氨酸結(jié)合形成多聚谷氨酸FH4,多聚谷氨酸FH4再轉(zhuǎn)化為N5,N10甲烯四氫葉酸(N5,N10-CH2-FH4),后者在胸苷酸合成酶(TYMS)作用下轉(zhuǎn)化為FH2,同時(shí)將dUMP轉(zhuǎn)化為dTMP,參與DNA的合成與損傷修復(fù);FH2在二氫葉酸還原酶(DHFR)的作用下重新轉(zhuǎn)化為FH4進(jìn)行循環(huán)利用;FH4可以轉(zhuǎn)化成N10甲酰四氫葉酸(N10-CHO-FH4)和N5,N10甲炔四氫葉酸(N5,N10=CH-FH4),分別在甘氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)和5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(AICARFT)作用下為嘌呤C2和C8提供碳源;FH4在FPGS作用下與谷氨酸結(jié)合形成多聚谷氨酸型葉酸成為細(xì)胞內(nèi)輔酶,參與多種細(xì)胞內(nèi)代謝。參見圖1。三、抗葉輪制劑的機(jī)制作為葉酸結(jié)構(gòu)類似物,抗葉酸制劑同樣通過RFC、FR、PCFT等途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。主要通過競爭抑制DHFR、TYMS、GARFT、AICARFT等靶點(diǎn),抑制DNA和RNA的合成,從而達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。RFC在腫瘤細(xì)胞和正常組織中均有表達(dá),限制抗葉酸制劑的耐受性,它對不同的抗葉酸劑表現(xiàn)出不同的親和力,低至甲氨蝶呤,高至talotrexin(PT-523)。作為一種陰離子交換器,RFC運(yùn)用一種不對稱分布的跨膜有機(jī)磷酸鹽類,利用電化學(xué)梯度差來完成運(yùn)輸。葉酸受體FR-α和FR-β在某些腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá),使這些腫瘤細(xì)胞易受抗葉酸制劑的影響。葉酸受體家族由2種細(xì)胞表面受體(FR-α和FR-β)和1種組成型分泌亞型受體(FR-γ)組成。FR-α表達(dá)于許多正常上皮細(xì)胞和除頭頸部癌細(xì)胞的其他癌細(xì)胞表面。FR-β可作為髓細(xì)胞分化的指標(biāo)并在許多非上皮細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá),而FR-γ的表達(dá)局限于造血組織。相對于高容量低親和力的RFC,FR-α和FR-β的運(yùn)輸是低容量、高親和力的胞吞作用。PCFT不僅有胞吞作用,還充當(dāng)一種對近端小腸吸收非常重要的高親和力葉酸質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)體。編碼PCFT的基因突變已被證明是造成罕見的遺傳性葉酸吸收障礙的原因。除了這些特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,很多其他的運(yùn)輸系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)與抗葉酸劑的外流有關(guān),包括多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP1～MRP5)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP或ABCG2)。在細(xì)胞內(nèi),經(jīng)典的抗葉酸制劑在FPGS作用下產(chǎn)生多聚谷氨酸,有效的滯留于胞內(nèi),并增加抗葉酸制劑對其靶酶的親和力。非經(jīng)典的親脂性抗葉酸制劑如talotrexin或三甲蝶呤(TMQ)不是FPGS的底物,不需要通過生成多聚谷氨酸來表現(xiàn)其抗癌活性。四、經(jīng)典抗膽堿制劑經(jīng)典的抗葉酸制劑與MTX有類似的結(jié)構(gòu),利用RFC進(jìn)入人體細(xì)胞,通過在細(xì)胞內(nèi)生成多聚谷氨酸以發(fā)揮其抗腫瘤作用。1.患者的化療選擇MTX是最早的抗腫瘤藥物,主要競爭性抑制DHFR,對GARFT、AICARFT和TYMS抑制較弱。MTX主要通過RFC進(jìn)入細(xì)胞,其次通過FR-α進(jìn)入,在細(xì)胞內(nèi)FPGS的作用下,廣泛合成為γ-多聚谷氨酸發(fā)揮作用。Zampino等對未化療、腫瘤大小可測量的58例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者應(yīng)用MTX、奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合化療,結(jié)果有效率45.6%,無進(jìn)展生存期7.8個(gè)月,總生存期19.4個(gè)月。除了1例腹瀉,無4級毒性報(bào)道。23例患者血清VEGF在治療過程中呈下降趨勢。該方案有效且耐受性良好,為不能進(jìn)行根治性手術(shù)的患者提供了的選擇。Guglielmi等對未予化療可大小評估的晚期結(jié)直腸癌患者,聯(lián)合MTX、奧沙利鉑和5-Fu進(jìn)行治療,46例患者中3例完全效應(yīng)和16例部分效應(yīng),有效率42%,無進(jìn)展生存期6.9個(gè)月,總生存期15.9個(gè)月;3～4級毒性反應(yīng)分別為24%和7%,該方案有良好的耐受性,可行性和有效性。Sobrero等對1945例Ⅱ和Ⅲ期結(jié)腸癌患者采用MTX聯(lián)合5-Fu進(jìn)行治療,結(jié)果MTX聯(lián)用組和亞葉酸(LV)聯(lián)用組患者5年生存率均為77%,5年有效生存期MTX聯(lián)用組67%,LV聯(lián)用組63%,MTX組2例毒性反應(yīng)死亡。作者認(rèn)為兩組治療結(jié)果相似。Leonard等報(bào)告2例不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者存活超過10年,兩名患者均接受5-Fu和N-(膦酰乙酰基)-L-天冬氨酸治療,1例患者另外還接受MTX、LV和三乙酰尿苷的治療。2例患者對化療完全效應(yīng),在確診轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌10年后未出現(xiàn)腫瘤診斷依據(jù)。證據(jù)表明在沒有進(jìn)行手術(shù)或其他形式局部治療的情況下,延長生存期可以通過全身化療實(shí)現(xiàn)。同樣也證實(shí)了氟尿嘧啶調(diào)節(jié)劑繼續(xù)研究的重要性,其可進(jìn)一步促進(jìn)對治療結(jié)直腸癌的以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的研究取得新進(jìn)展。雖然MTX對結(jié)腸癌有一定的療效,但是隨著更新更好的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn),MTX的療效不占優(yōu)勢,在結(jié)腸癌的治療方面的地位逐漸被取代。2.ci5-tfpb-mtx對雷替曲塞的藥代動力學(xué)雷替曲塞特點(diǎn)是選擇性直接作用于TYMS的抑制劑,不易產(chǎn)生耐藥性,作用維持時(shí)間較長,3周給藥。除美國外許多國家允許用于對5-Fu耐藥的晚期結(jié)直腸癌的治療。療效與5-Fu/LV相同,但藥物相關(guān)死亡率1.6%～4%,比5-Fu(1.2%～2.8%)高,嚴(yán)重肝腎功能不全和心律失常禁用,肌酐清除率下降的患者用藥需減量,過量嚴(yán)重毒性反應(yīng)可用LV解救。Decoster等對雷替曲塞治療失敗的結(jié)直腸癌患者采用MTX調(diào)制的ci5-Fu(5-Fu持續(xù)靜脈點(diǎn)滴)進(jìn)行化療。結(jié)果32例患者接受雷替曲塞治療,27例出現(xiàn)可評估的效應(yīng),有效率為19%,47%的患者發(fā)生了3/4級毒性反應(yīng)。18例患者接受了ci5-Fu/MTX(MTX調(diào)制的ci5-Fu)二線化療,其中1例完全效應(yīng)和5例疾病穩(wěn)定(均為對雷替曲塞耐藥的患者)。ci5-Fu/MTX毒性較弱并可預(yù)測,即使對產(chǎn)生雷替曲塞嚴(yán)重毒性的患者也不例外。作者認(rèn)為ci5-Fu/MTX對于雷替曲塞治療失敗的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者無效。但是,ci5-Fu/MTX對雷替曲塞耐藥患者的效應(yīng),表明存在不完全交叉耐藥性。Vakhabova等聯(lián)合使用雷替曲塞和卡培他濱用于門診一線治療轉(zhuǎn)移性大腸癌,結(jié)果240例患者治療后有效率75%,無進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月,部分緩解和穩(wěn)定的持續(xù)時(shí)間平均為7.8個(gè)月,總生存期為15.5個(gè)月,有效治療后總生存期為18.2個(gè)月。最常見3～4級毒性反應(yīng)表現(xiàn)為白細(xì)胞減少,腹瀉和乏力。其他毒性癥狀(轉(zhuǎn)氨酶水平、膽紅素升高,惡心,嘔吐)均小于3%的病例。結(jié)果證明,雷替曲塞和卡培他濱聯(lián)合治療是有效和安全的門診化療方法。Khouri等對全身化療失敗(包括奧沙利鉑,伊立替康和氟尿嘧啶)的不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑肝動脈灌注化療,結(jié)果17例病員中3例完全效應(yīng)和8例部分效應(yīng),有效率65%,無進(jìn)展時(shí)間10.5個(gè)月,總生存期27.5個(gè)月;3～4級毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥17%,血小板減少癥17%和2級腹痛47%。結(jié)果證明肝動脈輸注雷替曲塞和奧沙利鉑聯(lián)合方案對伊立替康和奧沙利鉑治療失敗的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是可行有效的。Viéitez等對結(jié)直腸癌患者應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合吉非替尼或雷替曲塞單藥二線化療,采用隨機(jī)法比較。76例患者隨機(jī)分為兩組,一組予雷替曲塞和吉非替尼,另一組予雷替曲塞和安慰劑,3周一個(gè)循環(huán)。結(jié)果聯(lián)合治療組和單藥組的有效率分別為7.9%(3例)與5.3%(2例),無進(jìn)展生存期無差異,分別為63d和72d,總生存期分別為361d和291d,治療耐受性良好,除了聯(lián)合治療組的腹瀉和皮疹,無毒性增加。作者認(rèn)為吉非替尼聯(lián)合雷替曲塞耐受性雖好,但是不能改善難治性大腸癌患者的無進(jìn)展生存期。英國一項(xiàng)維期5年的研究中,Wilson等使用雷替曲塞治療不耐受5-Fu的44例大腸癌患者(39例為Ⅲ期),先前的5-Fu治療平均為2個(gè)療程。Ⅲ期患者3年無復(fù)發(fā)率和總生存率分別為70.8%和83.6%,結(jié)果表明雷替曲塞對5-Fu禁忌的患者是安全、有效的。雷替曲塞治療結(jié)腸癌的療效值得肯定,患者的生存期顯著提高,其利用主要限于不耐受5-氟尿嘧啶的患者,聯(lián)合化療方案推薦與奧沙利鉑聯(lián)合為主,但這一結(jié)論尚需大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)。除美國外許多西方國家批準(zhǔn)其用于臨床治療結(jié)直腸癌。3.還原型葉素和維生素a普勞拉曲沙是較新的抗葉酸制劑,對RFC有較高親和力,細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高,能夠有效結(jié)合和滅活DHFR,減少細(xì)胞內(nèi)的還原型葉酸儲備,阻斷DNA的合成,較MTX更大發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),但能否足以克服MTX耐藥還不明確。在美國已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性T細(xì)胞淋巴瘤。毒副作用包括輕度至中度黏膜炎癥、重度血小板減少和嚴(yán)重貧血、中性粒細(xì)胞減少癥。補(bǔ)充維生素B12和葉酸,可以避免嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。目前普勞拉曲沙在治療結(jié)腸癌方面的研究尚無報(bào)道。4.耐藥細(xì)胞增殖洛美曲索具有潛在的選擇性抑制GARFT作用,通過RFC進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),與谷氨酸結(jié)合形成多聚谷氨酸,降低細(xì)胞內(nèi)嘌吟濃度抑制細(xì)胞增殖,不補(bǔ)充葉酸易發(fā)生骨髓抑制和黏膜炎。Bronder等研究報(bào)道稱洛美曲索能有力的抑制GART,是嘌呤從頭合成特異性抑制劑,但不誘導(dǎo)可檢測的DNA鏈斷裂,可以同等的殺傷結(jié)腸癌細(xì)胞無論其p53的途徑是否完好無損,表明其效用不僅限于p53陰性的腫瘤細(xì)胞。但目前洛美曲索在臨床尚未用于抗腫瘤治療。5.化療后的臨床試驗(yàn)依達(dá)曲沙是一種經(jīng)典的抗葉酸制劑,與MTX相比有更高效的合成細(xì)胞內(nèi)多聚谷氨酸的作用,是DHRF有效的抑制劑,但是對TYMS抑制作用較弱。它的代謝具有可飽和性,體內(nèi)代謝呈非線性藥物動力學(xué)特征,55%的給藥量以原型藥自經(jīng)腎臟排泄。因?yàn)橐肋_(dá)曲沙與嚴(yán)重的口炎、毒性皮炎有關(guān),臨床研究暫停。Clamon等未化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采用依達(dá)曲沙進(jìn)行治療,方案為依達(dá)曲沙80mg/(m2·周),每8周給藥。結(jié)果12例患者無1例有效,作者認(rèn)為依達(dá)曲沙在此劑量此方案對結(jié)腸癌無效。Kemeny等對14例晚期結(jié)直腸癌患者采用依達(dá)曲沙進(jìn)行首次化療,方案為初始劑量為80mg/(m2·周),靜脈給藥,劑量隨耐受情況調(diào)整。結(jié)果4例病情穩(wěn)定,10例無效應(yīng),并在9周的全身化療中病情進(jìn)展。黏膜炎限制劑量,有11例發(fā)生。研究中需要去除1例肺纖維化的患者,其病理組織學(xué)與甲氨蝶呤誘導(dǎo)的肺損傷相同。毒性程度輕度至中度不等,包括腹瀉、便秘、腹部不適、食欲減退、惡心或嘔吐、皮疹和疲勞。作者認(rèn)為依達(dá)曲沙在此劑量此方案對結(jié)腸癌無效。6.taolxin劑量Talotrexin(PT-523)是一種新的抗葉酸制劑,它結(jié)合了經(jīng)典與非經(jīng)典的抗葉酸制劑的特征,能夠有效的抑制DHFR。這種藥物與DHFR結(jié)合緊密,抑制常數(shù)(Ki)為0.35pmol/L,低于MTX15倍。美國國家癌癥研究所用Talotrexin對50種人腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行測試,發(fā)現(xiàn)對白血病和結(jié)腸癌細(xì)胞系普遍最敏感,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞也有效。由于Talotrexin不含有谷氨酸側(cè)鏈,不能形成細(xì)胞內(nèi)多聚谷氨酸,使其在藥物安全性和降低骨髓毒性方面具有潛在的優(yōu)勢。Talotrexin劑量限制性毒性為口炎,Ⅱ期臨床試驗(yàn)的推薦用法為0.6mg/m25d,3周為1個(gè)療程。但目前尚未有Talotrexin用于臨床治療結(jié)直腸癌的報(bào)告。五、非經(jīng)典抗膽堿制劑非經(jīng)典抗葉酸制劑不能形成多聚谷氨酸,親脂性比傳統(tǒng)抗葉酸制劑強(qiáng),通過被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞。1.卡培他濱、甲烷蝶呤和甲酰四氫纖維素三甲蝶呤為非經(jīng)典的抗葉酸制劑,是一種對DHFR有較強(qiáng)抑制作用的親脂性喹唑啉類衍生物,由于它具有親脂性,能夠不耗能地快速進(jìn)入細(xì)胞,因其缺乏谷氨酸側(cè)鏈,不能形成多聚谷氨酸因而在細(xì)胞滯留的時(shí)間不長。不同于大多數(shù)的抗葉酸制劑,三甲蝶呤主要通過肝代謝而不是腎臟,終末消除半衰期為15～20h。由于葉酸的轉(zhuǎn)運(yùn)不足而對MTX耐藥的細(xì)胞基本保留對三甲蝶呤的敏感性。Matin等對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采用三甲蝶呤與卡培他濱聯(lián)合化療以進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床藥物實(shí)驗(yàn),32例患者之前均接受過5-Fu治療,94%之前曾經(jīng)接受過伊立替康的治療。方案為Ⅰ期研究中三甲蝶呤110mg/(m2·周)靜脈注射,持續(xù)6周,卡培他濱750mg/m2,2次/d,口服,第2～15天,第23～36天,8周一個(gè)循環(huán)。Ⅱ期研究卡培他濱改為1000mg/m2。結(jié)果27例患者可評估,有效率7.4%。疾病進(jìn)展期為3.3個(gè)月,生存期為5.9個(gè)月。3/4級不良反應(yīng)包括腹痛4例(12.5%)和嘔吐3例(9.4%)。作者認(rèn)為三甲蝶呤與卡培他濱的組合耐受性良好,作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二線和三線化療藥物表現(xiàn)出了更好的療效。Machiavelli等對晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者采用三甲蝶呤和甲酰四氫葉酸雙重調(diào)節(jié)5-Fu進(jìn)行化療,其中結(jié)腸癌21例,直腸癌15例,結(jié)果有效率為15%,1例(3%)完全效應(yīng),4例(12%)部分效應(yīng),12例(35%)無效應(yīng),17例(50%)疾病進(jìn)展。治療失敗時(shí)間為4個(gè)月,生存期為11個(gè)月。劑量限制性副作用為黏膜炎。因?yàn)槿椎屎?-Fu劑量的改變8例患者發(fā)生2級或3級口炎。16例(44%)發(fā)生白細(xì)胞減少,19例(53%)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥,18例(50%)發(fā)生貧血,22例(61%)發(fā)生嘔吐,3例(8%)發(fā)生皮炎,沒有因治療導(dǎo)致死亡發(fā)生。作者認(rèn)為三甲蝶呤和甲酰四氫葉酸雙重調(diào)節(jié)5-Fu化療方案表現(xiàn)了一定的抗腫瘤效用和較輕的毒副性作用。Blanke等采用隨機(jī)雙盲對照法進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn),對382例未經(jīng)治療的晚期大腸癌患者應(yīng)用5-Fu和甲酰四氫葉酸聯(lián)合三甲蝶呤聯(lián)合化療?；颊弑浑S機(jī)分為2組,一組為安慰劑組,另一組為三甲蝶呤治療組,三甲蝶呤110mg/(m2·周),靜脈注射,24h后甲酰四氫葉酸200mg/(m2·周),靜脈注射,5-Fu500mg/(m2·周),靜脈注射,口服甲酰四氫葉酸解救。前6周給藥,8周1個(gè)循環(huán)。結(jié)果生活質(zhì)量評分和有效率沒有差異。三甲蝶呤組和安慰劑組的無進(jìn)展生存期分別為5.3個(gè)月和4.4個(gè)月(P=0.77),總生存期分別為15.8個(gè)月和16.8個(gè)月(P=0.73)。治療組的毒副作用較大,腹瀉是最常見的3級或4的副作用(三甲蝶呤組41%,安慰劑組28%)。結(jié)論:三甲蝶呤的加入使5-Fu聯(lián)合甲酰四氫葉酸方案的3或4級腹瀉加劇,對有效率、無進(jìn)展生存期和總生存期沒有改善。2.tyns-吡曲克辛吡曲克辛是一種口服的親脂性抗葉酸制劑,不通過FPGS形成多聚谷氨酸,但能有效的抑制DHFR和TYMS。它不參與活化的葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),但是通過耗能的方式進(jìn)入細(xì)胞,因此可以有效地對抗對MTX耐藥的腫瘤細(xì)胞?？诜燎诵廖昭杆?生物利用率為75%～95%,終末半衰期為4.5～5.6h,主要通過肝代謝。與已確立的抗葉酸制劑相比,吡曲克辛除可以口服外,未表現(xiàn)出任何治療上的優(yōu)勢。3.諾拉曲塞的親脂性鹽酸鹽諾拉曲塞是一種非經(jīng)典的,親脂的抗葉酸制劑,非競爭性抑制TYMS并與其高度親和,可導(dǎo)致廣泛的dTMP消耗和dUMP堆積,使細(xì)胞缺乏胸腺嘧啶而死亡。諾拉曲塞不依賴于細(xì)胞周期發(fā)揮作用,其高度濃聚物不能使S期停滯,但仍能致使細(xì)胞凋亡。由于親脂性,它可以通過被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞而不必形成多聚谷氨酸,可以通過靜脈輸注作為水溶性的鹽酸鹽使用。基于一項(xiàng)亞洲的比較諾拉曲塞與多柔比星的隨機(jī)Ⅲ期研究和2項(xiàng)北美的Ⅱ期研究,諾拉曲塞在2001年和2007年分別被美國食品和藥物管理局、歐洲藥品局授權(quán)作為罕見病用藥用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌,但其在腫瘤領(lǐng)域還未廣泛應(yīng)用,尚未用于結(jié)直腸癌臨床研究。六、培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療的毒副反應(yīng)培美曲塞目前已被批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)合用于晚期非鱗狀上皮細(xì)胞肺癌的一線治療、單藥用于非小細(xì)胞肺癌含鉑化療失敗補(bǔ)救治療,并可聯(lián)合順鉑用于胸膜間皮瘤的化療。培美曲塞在治療結(jié)直腸癌方面的已有多項(xiàng)臨床研究,并表現(xiàn)出一定的療效。培美曲塞是一種細(xì)胞周期依賴的抗葉酸制劑,主要通過RFC進(jìn)入細(xì)胞,在FPGS的作用下在胞內(nèi)快速轉(zhuǎn)變?yōu)楦行У亩嗑酃劝彼嵴T導(dǎo)劑,抑制TYMS、DHFR、GARFT和AICARFT。培美曲塞對TYMS的抑制致使細(xì)胞內(nèi)dUMP的堆積,隨后使脫氧尿苷(dUrd)進(jìn)入血液循環(huán),后者可以被用作評估在體內(nèi)培美曲塞抑制TYMS藥效的指標(biāo)。耐藥機(jī)制包括TYMS的增加,FPGS活性減弱導(dǎo)致的培美曲塞多聚谷胺酸積累的減少等。培美曲塞有一個(gè)小的穩(wěn)態(tài)分布容量,大約15L,能夠迅速從血漿消除,劑量為525～700mg/m2,終末消除半衰期為2～5h,原型藥主要從尿液排泄。此外,培美曲塞劑量的增加與血藥濃度成比例,在腎功能正常的患者其沒有潴留的表現(xiàn)。由于培美曲塞經(jīng)常與有腎毒性的順鉑聯(lián)合運(yùn)用,因此監(jiān)測腎功能非常重要。培美曲塞在引起腎功能衰竭方面的毒性尚未確定,但是甲酰四氫葉酸,葉酸,胸苷,羧肽酶或血液透析都是可選擇地治療方法。同型半胱氨酸是檢測人體內(nèi)葉酸總體狀況的指標(biāo),可在臨床研究中預(yù)測嚴(yán)重的培美曲塞相關(guān)毒性?？诜~酸0.5mg/d,肌肉注射維生素B121mg每9周支持治療顯示可以降低潛在致死的骨髓抑制的發(fā)生率。Alberts等對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行治療,該Ⅰ期研究方案為,化療前7d每日補(bǔ)充葉酸(>350mg)和維生素B12(1000mg)每9周。培美曲塞10min給藥,奧沙利鉑2h給藥,3周一個(gè)循環(huán),劑量隨組增加。結(jié)果21個(gè)可評價(jià)的患者中的9個(gè)完全效應(yīng),有效率43%,疾病進(jìn)展期為11.9個(gè)月。該研究共進(jìn)行了6個(gè)劑量組,最大耐受量(MTD)確定在最高劑量組,培美曲塞900mg/m2,奧沙利鉑130mg/m2。MTD治療相關(guān)的毒副反應(yīng)包括3度嗜中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。綜合所有的劑量組,3/4度毒副反應(yīng)包括血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)。MTD確定為培美曲塞900mg/m2,奧沙利鉑130mg/m2,3周一個(gè)循環(huán),并補(bǔ)充葉酸和維生素B12。Underhill等對晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采用培美曲塞加伊立替康方案(ALIRI)或甲酰四氫葉酸調(diào)節(jié)的5-Fu加伊立替康方案(FOLFIRI)進(jìn)行一線化療并加以比較。方法ALIRI方案:培美曲塞500mg/m2,d1;伊立替康350mg/m2,d1,并補(bǔ)充維生素,21d一個(gè)循環(huán)。FOLFIRI:伊立替康180mg/m2,d1,d15,d29;甲酰四氫葉酸200mg/m2,5-Fu4