苯甲酸阿格列汀的合成

苯甲酸阿格列汀的合成

糖尿?。╩）是一種以慢性高血壓為特征的異質(zhì)性和代謝性慢性疾病，會導(dǎo)致動脈粥樣硬化，也是心腦血管疾病和冠狀動脈粥樣硬化的重要危險因素，也會導(dǎo)致患者死亡。全世界目前約有2.85億糖尿病患者,估計到2025年患者數(shù)目將增加到3億,到2035年患病總?cè)藬?shù)將突破4.71億。DM已成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。苯甲酸阿格列汀(Alogliptinbenzoate),化學(xué)名為(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐腈苯甲酸鹽,是絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑,能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平,促進(jìn)胰島素的分泌,從而發(fā)揮降糖作用[4~6]。針對糖尿病類藥物研究發(fā)現(xiàn),苯甲酸阿格列汀這類藥物對Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果,臨床表現(xiàn)耐受性良好,因此該類藥物在治療糖尿病方面具有廣闊的研究前景,可以預(yù)見今后將會有更多的苯甲酸阿格列汀類藥物問世。筆者對苯甲酸阿格列汀的合成工藝優(yōu)化改進(jìn),以期簡化合成工藝流程并提高最終產(chǎn)率。研究時間2012年10月~2014年3月。1實驗部分1.1合成路徑苯甲酸阿格列汀(5)的合成路線(圖1)。1.2儀器、儀器和儀器儀器:BrukerARX300核磁共振儀(德國Bruker公司)、DF-101B集熱式恒溫磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)、X-4雙目型顯微熔點儀(北京泰克儀器有限公司)、RE-53A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)、UV-1型三用紫外分析儀(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)、SHB-3循環(huán)水多用真空泵(長城科工貿(mào)有限公司)。試劑:6-氯脲嘧啶(工業(yè)級)、α-溴鄰甲基苯甲腈(工業(yè)級);其他試劑均為AR。1.3實驗步驟1.3.1-氰基溴芐的合成將10.0g(68mmol)(1)加入到500ml單口圓底燒瓶中,加入100mlN,N-二甲基甲酰胺,室溫25℃攪拌溶解。待溶解后攪拌條件下緩慢滴加8.08g(80mmol)三乙胺,滴加完畢后攪拌0.5h,將13.0g(66mmol)2-氰基溴芐溶解于35mlDMF溶液中并緩慢滴加進(jìn)反應(yīng)液中,攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液中的DMF旋干后倒入8倍量的冰水中,冷卻析晶,抽濾得白色固體,干燥后稱重得產(chǎn)物13.86g,收率79.65%,mp:218~224℃。1HNMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):11.81(s,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.72(t,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),6.08(s,1H),5.33(s,2H)。1.3.2酸二甲酯的合成將10.0g(38mmol)(2)加入到500ml單口瓶中,再加入140mlDMF溶劑,室溫25℃攪拌溶解得到懸濁液,加入7.6g(55mmol)碳酸鉀攪拌15min。將5.8g(46mmol)硫酸二甲酯溶解于20mlDMF溶液中,密閉體系下用恒壓滴液漏斗滴加進(jìn)反應(yīng)液中,控制滴加速度為1~2滴/s,滴畢室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)液倒入250ml茄型瓶中旋干反應(yīng)液中的DMF溶劑,倒入8倍量的冰水中,冷卻析晶,抽濾得白色固體,干燥后稱重得產(chǎn)物8.9g,收率84.47%,mp:139~145℃。1HNMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.72(t,J=7.2Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),6.24(s,1H),5.40(s,2H),3.2(s,3H)。1.3.3產(chǎn)物的合成將3.3g(12mmol)(3)溶解于50ml干燥甲醇中,室溫25℃下攪拌15min得到懸濁液,緩慢升溫至100℃。加入5.0gNaHCO3(60mmol),繼續(xù)攪拌30min。加入3.3g(14.4mmol)3-哌啶基鄰苯二甲酰亞胺攪拌約20min固體溶解,溶液呈淡黃色,100℃下繼續(xù)回流反應(yīng)2h,砂芯漏斗濾出反應(yīng)液倒入250ml茄型瓶中旋干反應(yīng)液,得到棕色固體,用二氯甲烷溶解固體,分別用水和飽和食鹽水萃取合并有機(jī)層,旋干有機(jī)層得淡黃色粉末狀產(chǎn)物2.85g,收率70%。粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶,得到白色固體,mp:116~121℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),5.39(s,1H),5.29(d,J=2.2Hz,2H),3.31(s,3H),3.15~3.04(m,1H),3.00~2.90(m,2H),2.62(t,J=10.0Hz,1H),2.46(t,1H),2.32(brs,2H),2.02~1.90(m,1H),1.83~1.71(m,1H),1.67~1.52(m,1H),1.34~1.18(m,1H)。1.3.4ppm結(jié)構(gòu)參數(shù)分布將1.5g(4.425mmol)(4)和80ml乙醇加至250ml單口瓶中室溫攪拌溶解,控溫70℃(緩慢升溫)加入0.65g(5.31mmol)苯甲酸回流2h,溶液冷卻至0~5℃攪拌12h或者冷凍過夜析晶,過濾,晶體用乙醇洗滌,干燥后得白色固體1.65g,收率80.89%,mp:178~180℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.57~7.49(m,1H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.38~7.31(m,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),3.22~3.09(m,1H),2.95~2.82(m,1H),2.71~2.59(m,1H),2.09~1.96(m,1H),1.89~1.76(m,1H),1.65~1.55(m,1H),1.50~1.38(m,1H)。13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):22.49,27.78,29.15,46.28,46.63,51.72,54.96,90.04,110.71,117.80,127.80,128.05,128.32,129.49,130.52,133.43,133.87,137.66,141.75,152.21,159.94,162.20,170.24。2結(jié)果2.12反應(yīng)物產(chǎn)率及性狀文獻(xiàn)報道[10~13]該反應(yīng)是在DMSO/DMF混合溶劑,NaH/LiBr作為縛酸劑條件下得到反應(yīng)產(chǎn)物(2),反應(yīng)產(chǎn)率為54%。參考文獻(xiàn)報道,考察了不同溶劑、不同種類堿、不同溫度、不同投料比條件下,反應(yīng)物的產(chǎn)率和性狀,并對后處理方法進(jìn)行了改進(jìn)。室溫25℃DMF溶劑三乙胺做縛酸劑條件反應(yīng)下,將反應(yīng)液中的DMF旋干后倒入8倍量的冰水中,冷卻析晶得到純凈的化合物(2),收率可達(dá)79.65%。2.22反應(yīng)物產(chǎn)率及性狀文獻(xiàn)報道[10~13]該反應(yīng)是在DMSO/DMF混合溶劑,NaH/LiBr作為縛酸劑條件下得到反應(yīng)產(chǎn)物(3),反應(yīng)產(chǎn)率為72%。參考文獻(xiàn)報道,考察了不同溶劑、不同種類堿、不同溫度、不同甲基化試劑條件下,反應(yīng)物的產(chǎn)率和性狀,并對后處理方法進(jìn)行了改進(jìn)。室溫25℃DMF溶劑縛酸劑碳酸鉀條件下,硫酸二甲酯溶解于DMF溶劑中密閉