中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究進展

中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究進展

皮膚相互作用的系統(tǒng)（tds）是一種控制制劑，通過皮膚表面的藥物，藥物以一定速度進入皮膚的各個層，并在全身或局部治療中發(fā)揮作用。TDS是一種有前途的劑型,其研究已成為第三代藥物制劑開發(fā)研究的中心內(nèi)容之一。但是,由于皮膚的屏障作用,以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因,很多藥物穿過皮膚的通透率很低,經(jīng)皮膚到達體內(nèi)的藥物很難達到有效的治療濃度。因此,克服皮膚的屏障作用,促進藥物在一定時間內(nèi)透皮滲透達到治療量是許多藥物透皮給藥系統(tǒng)研究的關(guān)鍵問題之一。透皮吸收促進劑(penetrationenhancers,PE)的應用,已成為增加藥物透皮吸收的首選方法,是許多藥物TDS研究中的重要環(huán)節(jié)。近年來,化學PE的應用和透皮機制研究已經(jīng)比較成熟,同時從中藥寶庫中尋找透皮吸收促進劑已日益引起人們的重視。中藥PE以其具有時滯短、效果好、副作用小等優(yōu)點,顯示出廣闊的發(fā)展前景。在中藥促進劑研究領(lǐng)域,化學成分相對復雜的中藥揮發(fā)油和提取物一直是研究的重點之一。中藥PE包括萜類、精油、內(nèi)酯及芳香族化合物等,主要為薄荷醇、冰片和精油。1薄荷醇1.1薄荷醇對甲硝唑透過率的影響在中藥透皮吸收促進劑中,薄荷醇和薄荷油是目前研究較多的一類物質(zhì)。薄荷醇和薄荷油為中藥薄荷經(jīng)蒸餾提取的單萜類化合物。經(jīng)實驗證明可對水楊酸、曲安縮松、雙氯芬酸、抗生素、5-氟尿嘧啶等10多種藥物有良好的促滲作用。許衛(wèi)銘等通過薄荷醇和氮酮對甲硝唑的透皮作用進行比較,發(fā)現(xiàn)2%薄荷醇和2%氮酮均能促進甲硝唑透過皮膚,而兩者的透過率無顯著差別;同時證明甲硝唑在薄荷醇和氮酮聯(lián)合助滲下,可顯著透過離體皮膚。劉輝等研究了薄荷腦對奧沙普秦的促滲作用。結(jié)果表明,薄荷腦對奧沙普秦有一定的促滲作用,在1%-5%范圍內(nèi)促滲作用隨濃度增大而增強。王暉等以雙氯芬酸鈉和吲哚美辛為模型藥物,研究了薄荷醇對親水性和親油性化合物透皮吸收的影響,發(fā)現(xiàn)薄荷醇對親水性和親油性化合物的透皮吸收均有顯著的促進作用,對后者的促進作用更強。朱建平等研究了薄荷醇對酮康唑的透皮促進作用。結(jié)果顯示,薄荷醇可顯著提高酮康唑的經(jīng)皮滲透,24h內(nèi)3%薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。此外,還有報道薄荷醇對達克羅寧有透皮吸收作用。經(jīng)過大量的實驗證明,薄荷醇對許多藥物都有促滲作用,而且其價格比氮酮低廉,又是純中藥提取物,安全性大,因此,薄荷醇有望作為PE被廣泛應用。1.2薄荷醇與化學pe的聯(lián)合應用1.2.1環(huán)吡酮胺和水楊酸的聯(lián)合對促透作用王暉等研究發(fā)現(xiàn),薄荷醇和氮酮聯(lián)用比單獨用一種對吲哚美辛和雙氯芬酸鈉的促透效果更明顯,但時滯比單獨用薄荷醇要長。馮小龍等以環(huán)吡酮胺和水楊酸為模型對其促透特性試驗和貯庫效應進行了研究。結(jié)果表明,1%氮酮和1%薄荷醇聯(lián)合對環(huán)吡酮胺經(jīng)皮促透作用明顯高于其他組;1%薄荷醇對水楊酸的促透效果最佳。張碧玫等考察不同促透劑對鹽酸丁卡因凝膠透皮吸收的影響,結(jié)果顯示,3%、5%薄荷腦或加1%氮酮兩者混合的透皮促進劑可顯著增加鹽酸丁卡因凝膠的透皮吸收量,其累積釋放量與時間呈線性關(guān)系。1.2.2皮吸收促進劑的使用效果王暉等用薄荷醇的復合促透劑對鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收作用進行比較,發(fā)現(xiàn)2%薄荷+4%氮酮+5%丙二醇+60%乙醇組成的聯(lián)合促透劑,對鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進作用。許衛(wèi)銘等在研究促進劑對雙氯芬酸鈉的促透作用時發(fā)現(xiàn),單獨使用薄荷醇和氮酮雖有明顯的促透作用,但效果較慢,而薄荷醇和氮酮、丙二醇聯(lián)合使用時,促滲效果更加明顯,顯效速度也明顯加快,2h后就出現(xiàn)顯著差異,提示薄荷醇-氮酮、薄荷醇-丙二醇系統(tǒng)為一種促透作用很強的二組系統(tǒng)。氮酮和丙二醇是經(jīng)常一同使用的促滲劑,少量丙二醇的加入可影響皮膚多層親油層和連續(xù)性通道,從而增加藥物的滲透性。但加入薄荷醇后其促透機制如何,尚待進一步研究。1.2.3acv基質(zhì)對acv釋放速率與透皮速率的影響,其證馬曉微等探討了不同軟膏基質(zhì)對阿昔洛韋(ACV)透皮性能的影響,實驗證明,4種不同基質(zhì)的軟膏中,ACV的釋放速率與透皮速率均大于商品ACV軟膏,提示由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及輔助促進劑組成的基質(zhì)是性能較好的ACV促進劑。2透皮促進劑的應用冰片為龍腦、異龍腦混合消旋體,幾乎不溶于水,易溶于醇,具有芳香開竅,止痛消炎的功效,能引藥直達腠理。冰片本身可作為透皮藥物,又是一種很好的PE。孫亦群等在將傳統(tǒng)中藥制劑九分散改制成噴霧劑的過程中,通過透皮吸收實驗發(fā)現(xiàn),3%的冰片對樣品溶液的促滲效果最好,其最佳處方為:20%樣品乙醇溶液+3%冰片+5%甘油,提出冰片是有效的透皮促進劑。朱建平等通過改良的Franz雙室滲透裝置以家兔在體試驗和人體皮膚蒼白試驗進行藥物活體透皮試驗證明,在整體兔試驗中,龍腦能使水楊酸經(jīng)皮吸收增加;在志愿者前臂內(nèi)側(cè)試驗中,龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度;在離體蛇蛻皮吸收試驗中,龍腦能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收,并存在劑量效應關(guān)系,再次證明龍腦是一種有效的透皮促進劑。許碧蓮等研究了冰片對鹽酸川芎嗪透皮吸收的影響。結(jié)果表明,冰片能夠促進鹽酸川芎嗪的透皮吸收,促進作用主要在角質(zhì)層,并能增加鹽酸川芎嗪的貯庫效應。3促滲劑的篩選精油類的中藥促進劑種類很多,如丁香揮發(fā)油、桉葉油、杜香萜烯、蛇床子油、肉桂油等。沈崎等研究了不同濃度的肉桂油、高良姜油、丁香油等與乙醇、丙二醇合用對苯甲酸透皮吸收的影響。結(jié)果表明,肉桂油、高良姜油、丁香油、丁香油酚均有一定的促滲作用,其中1%肉桂油效果為好。揮發(fā)油與乙醇、丙二醇合用,使苯甲酸的累積滲透量增大,但滲透系數(shù)減小,說明乙醇、丙二醇與肉桂油、高良姜油、丁香油合用對苯甲酸透皮吸收無協(xié)同作用。蔡貞貞等以阿魏酸為指標成分,用體外透皮實驗考察了當歸所含揮發(fā)油對阿魏酸透皮吸收的影響。結(jié)果表明:1%、2%、3%當歸揮發(fā)油對阿魏酸的透皮吸收均有促透作用,其中以2%濃度促透作用較強,并且強于同濃度的冰片。沈崎等采用裸鼠皮膚為試驗模型,并以氮酮為對照,研究了丁香揮發(fā)油、丁香油酚、丁香提取物對5-氟尿嘧啶的經(jīng)皮透過作用。結(jié)果顯示,丁香對5-氟尿嘧啶有顯著的促進作用,同時表明丁香揮發(fā)油、丁香油酚的促滲作用強于氮酮。陳鴻清等在制備鹽酸尼卡地平的凝膠骨架控釋貼劑(NC)的實驗中,發(fā)現(xiàn)不同促滲劑對NC的促滲效果為:桉葉油>松節(jié)油>冬青油>薄荷素油,進一步研究發(fā)現(xiàn)5種濃度桉葉油的促滲作用以3%最強,時滯以5%最短,桉葉油的促滲作用與其濃度存在依賴關(guān)系,表明3%桉葉油為該貼劑的最佳透皮促進劑。沈崎等研究了不同濃度的高良姜油、桉葉素、高良姜醇提取物及花椒油、細辛油對5-氟尿嘧啶促滲作用,結(jié)果顯示,1%、3%高良姜油、2%桉葉素及花椒油具有極強的促滲作用,與氮酮進行相比,高良姜油的作用略強于氮酮,花椒油的促滲作用與氮酮相當。翁偉宇等在川芎嗪體外透皮的特性中,考察了常用促滲劑乙醇、氮酮、丙二醇和一些揮發(fā)油對川芎嗪透皮的特性的影響。結(jié)果表明,2%桉油的促透效果最好,優(yōu)于同濃度的氮酮。方亮等在杜香萜烯對復方丹參浸膏中丹參酮ⅡA滲透大鼠皮膚的促進作用中,結(jié)果證明5%杜香萜烯的促滲作用最強,比氮酮強3.6倍。同時杜香萜烯與丙二醇體現(xiàn)了較好的協(xié)同作用,當兩者混合比為4∶1時促滲效果最好。艾春媚等在蛇床子揮發(fā)油與其他促透劑合用促透效果的研究中發(fā)現(xiàn)蛇床子揮發(fā)油對雙氯芬酸鈉有良好的促透效果,但與油酸無協(xié)同作用。沈琦等考察了茴香醛、茴香腦以及肉桂醛對5-氟尿嘧啶體外透皮吸收的影響,發(fā)現(xiàn)以上3種揮發(fā)性成分(2%,w/v)在聯(lián)合使用20%乙醇或者30%丙二醇時,都可以顯著提高5-氟尿嘧啶透皮吸收系數(shù)(P<0.01),證明茴香醛、茴香腦以及肉桂醛聯(lián)合使用20%乙醇或者30%丙二醇時可以用于促進5-氟尿嘧啶透皮吸收。4中藥pe的促透作用研究李國鋒等選擇酮基布洛芬為模型藥物,采用Franz擴散池,考察了藥物經(jīng)完整皮膚和剝離角質(zhì)層皮膚對體外表觀透皮系數(shù),并比較吸收促進劑肉豆蔻異丙酯共存時的促透差異。結(jié)果表明,酮基布洛芬經(jīng)剝離角質(zhì)層皮膚的表觀透皮系數(shù)是完整皮膚的1.7倍,肉豆蔻酸異丙酯能分布在真皮層并明顯增加藥物在角質(zhì)層的分布和經(jīng)皮累積滲透量。目前,中藥PE的促透作用研究主要集中在中藥對化學藥物的促滲作用方面,而有關(guān)中藥之間的相互促滲作用報道很少。這可能是中藥復方制劑藥味較多、成分復雜,給藥物在體內(nèi)外的定量研究帶來一定的困難,但同時也提示我們中藥復方制劑中藥物之間的促滲研究具有較大