冬蟲夏草、血腦屏障與藥物的相關(guān)性

冬蟲夏草、血腦屏障與藥物的相關(guān)性

1血腦屏障因子婆羅洲、橘子、龍眼香、梅花婆羅洲、洛布西翁、梅花池和婆羅洲。這些是龍眼香科植物龍眼香的樹脂和加工產(chǎn)品提取的結(jié)晶。這是右旋龍腦的純粹版本。用于閉證精神頭暈、目紅腫、喉嚨痛、傷口和傷口等。血腦屏障(BBB)是機體參與固有免疫的內(nèi)部屏障之一,主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞、血管周圍膠質(zhì)細胞突起和完整的基膜所構(gòu)成,能阻擋病原生物和其他大分子物質(zhì)由血循環(huán)進入腦組織和腦室,其中內(nèi)皮細胞是BBB的主要結(jié)構(gòu),發(fā)揮著重要的生理功能。但是,許多作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物由于分子結(jié)構(gòu)過大,一般無法通過,使藥物在腦內(nèi)濃度較低,不能充分發(fā)揮其作用,從而成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物治療的瓶頸。近年來,有研究發(fā)現(xiàn)冰片能改善BBB通透性,促進其他物質(zhì)透過BBB進入腦組織,提高藥物的血藥濃度和生物利用度。本文就冰片開放BBB的機制及其臨床應(yīng)用展開綜述。2關(guān)于抵制婆羅洲發(fā)展bbb的機制的討論2.1冰液對-內(nèi)的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)對于冰片“引藥上行,芳香走竄”的機制,早在20世紀80年代初,上海中醫(yī)學(xué)院就對冰片在小鼠體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程進行了研究。實驗證實,冰片經(jīng)腸黏膜吸收迅速且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中蓄積量較其他組織高。倪彩霞等的研究證明,與麝香組、蘇和香提取物組相比,冰片組腦內(nèi)的伊文思藍(EB)含量最高,說明冰片促其他物質(zhì)透過BBB的作用最為明顯。冰片自身開放BBB機制,主要體現(xiàn)在以下兩個方面。2.1.1細胞吞飲小泡數(shù)量的影響體外BBB模型研究顯示,冰片可以明顯使BBB細胞吞飲小泡數(shù)量增多、體積增大,從而使經(jīng)細胞吞飲的物質(zhì)轉(zhuǎn)運加速;且能使BBB細胞間緊密連接松散,促使物質(zhì)經(jīng)細胞間通道轉(zhuǎn)運加速。2.1.2對腦微血管ec中enos和icam-1表達的影響袁卓等實驗發(fā)現(xiàn),在生理或病理情況下,冰片能促進血管內(nèi)皮細胞(EC)產(chǎn)生一氧化氮(NO)增多,從而促進BBB的開放。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),冰片與通過改變下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量有關(guān),它可升高大鼠下丘腦5-HTP的含量。5-HTP是5-HT的前體物質(zhì),其含量增加可間接提高腦內(nèi)5-HT的濃度,從而促進BBB的生理性開放。趙保勝等已證實在生理性開放下,冰片可增加大鼠生理及病理狀態(tài)下BBB腦微血管EC中eNOS的表達量,明顯減弱病理狀態(tài)下BBB腦微血管EC中iNOS及ICAM-1表達,提示冰片對腦組織有一定的保護作用。但葛朝莉等將大鼠灌服冰片石蠟油后4h,開始發(fā)現(xiàn)髓鞘異常,該異常是否與開放BBB有關(guān),尚待進一步探討。2.2ps-gp的核苷酸P-糖蛋白(P-gp)是和多藥耐藥(MDR)密切相關(guān)的一種糖蛋白,具有三磷酸腺苷(ATP)依賴性的藥物外排泵功能,外排作用對藥物在腦部的轉(zhuǎn)運具有重要意義。當藥物通過被動方式進入細胞后,與P-gp呈可逆性結(jié)合,同時ATP與P-gp的ATP結(jié)合位點相結(jié)合,P-gp的磷酸基有較強的代謝活性,能快速反復(fù)進行磷酸化和去磷酸化過程并釋放能量,將藥物泵出細胞膜外,從而使作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物在腦內(nèi)蓄積減少,成為腦部疾病治療的主要障礙。陳艷明等選取冰片,研究了含藥血清對犬腎(MDCK)和人子宮癌(Hela)兩種細胞系P-gp活性的影響,結(jié)果提示,冰片可能具有抑制P-gp活性的作用,且不同濃度和不同作用時間點之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3抗氧化藥藥物冰片可快速通過BBB,在腦中蓄積量高,且能促進其他藥物透過BBB,提高其在腦內(nèi)治療濃度,具有鎮(zhèn)靜作用和耐缺氧的特點。在治療腦部疾患的過程中,冰片常作為治療腦部病變的引經(jīng)藥,通過影響B(tài)BB發(fā)揮其治療作用。3.1可治療抑郁癥何曉靜等研究冰片注射液對腦缺血動物模型的作用,結(jié)果表明,冰片對腦缺血具有保護作用,可通過改善缺血腦區(qū)的能量代謝,提高腦組織抗氧化酶的活性,抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),減輕炎癥反應(yīng),使腦組織免受損傷。由于冰片能促進下丘腦5-HTP的產(chǎn)生,間接提高5-HT的濃度,從而治療抑郁癥。Reynolds早在1996年就做過調(diào)查,5-HTP在歐美作為治療抑郁癥的藥物一直在使用,其名稱為Oxitriptan,在德國、法國、意大利和瑞士等國目前均有制劑銷售。3.2其他藥物的可能預(yù)期大量臨床研究與實驗證實,冰片聯(lián)合某些藥物應(yīng)用于臨床,不僅可以提高藥物在BBB內(nèi)的濃度,還可以在一定程度上提高藥效。3.2.1對腦含水量及腦皮質(zhì)eb含量的影響麝香與冰片均為芳香開竅物的代表,在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛,療效好。兩者配伍能降低冷凍傷大鼠腦水腫,減少內(nèi)皮素(ET)含量,增加NO活力,調(diào)節(jié)ET/NO,從而保護腦及調(diào)節(jié)血管收縮舒張功能,減少病理性損傷。劉亞敏等采用大鼠局灶性腦缺血再灌注模型,通過觀察腦含水量及透出血管EB含量的變化,來探討麝香配伍冰片對局灶性腦缺血再灌注大鼠BBB的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦缺血2h,再灌注24h,模型組較假手術(shù)組腦含水量及腦皮質(zhì)EB含量顯著性增加(P<0.01);BBB遭到破壞,麝香配伍冰片組腦含水量較模型組顯著性降低(P<0.05),而且麝香配伍冰片組及冰片組腦皮質(zhì)EB含量較模型組顯著性降低(P<0.01)。胡利明等利用線栓法復(fù)制大鼠大腦中動脈缺血-再灌注損傷模型,再以冰片及丹參和三七水溶性組分配伍也獲得類似結(jié)果,并發(fā)現(xiàn)冰片及丹參三七配伍后可通過促進VEGF的表達發(fā)揮腦保護作用,單純冰片對損傷修復(fù)階段(再灌注72h)VEGF表達具有明顯誘導(dǎo)作用,與丹參、三七組分配伍后,對增強損傷嚴重階段(再灌注48h)的抗損傷能力作用顯著。冰片還可與黃芪連用,促進黃芪透過BBB以消除氧自由基、減少腦細胞程序性死亡、促進腦血管再生。3.2.2激素類氨基糖甙類抗生素主要用于治療需氧革蘭氏陰性桿菌,包括假單胞菌屬銅綠霉菌引起的感染,慶大霉素是氨基糖甙類抗生素。劉啟德等根據(jù)氨基糖甙類抗生素分子量大、分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、較難透過BBB到達腦內(nèi)等特點,將大鼠隨即分為冰片組及對照組后灌服,冰片不僅能明顯提高慶大霉素在腦內(nèi)的濃度,還能提高血清慶大霉素的濃度,這對治療細菌性腦膜炎及其他顱內(nèi)疾病,具有重要臨床意義。3.2.3各藥代動力學(xué)及藥代動力學(xué)丙戊酸鈉為臨床常用的一種不含氮的廣譜抗癲癇藥,其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度水平與治療效果以及毒副作用均密切相關(guān)。陳瑞玲等通過測定家兔血液及腦脊液中丙戊酸鈉濃度,以觀察冰片對丙戊酸鈉的藥代動力學(xué)影響,結(jié)果提示,冰片可提高BBB對丙戊酸鈉的通透性,但對血藥濃度影響較小。冰片對中樞神經(jīng)興奮性還有較強的雙向調(diào)節(jié)作用,主要表現(xiàn)為冰片不僅能延長苯巴比妥鈉入睡時間,還能縮短戊巴比妥鈉持續(xù)睡眠時間,表現(xiàn)出醒腦和興奮作用。3.2.4不同模型的大鼠腦缺血再灌注功能模型的建立近年來,不少學(xué)者就BMSCs治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)問題進行了研究。劉煜德等就冰片能否促進相關(guān)細胞透過BBB,建立腦缺血再灌注模型,將大鼠隨機分為BMSCs+冰片組、BMSCs組、冰片組、模型組和正常組后,發(fā)現(xiàn)BMSCs+冰片組和BMSCs組神經(jīng)功能顯著改善,而前者優(yōu)于后者,說明冰片能夠促進BMSCs透過BBB,從而改善神經(jīng)功能。3.2.5不同藥物的相互作用抗腫瘤藥物由于BBB的阻礙而限制了其進入,使得藥物很難在腦組織中達到有效的治療濃度,從而影響了其療效的發(fā)揮。研究表明,冰片同樣能促進化療藥物透過BBB。史衛(wèi)忠等以日本大耳白兔為對象,隨機分為冰片組和對照組,采集不同時間點的血液和腦脊液,HPCL法測定尼莫司汀的濃度,藥物濃度-時間曲線經(jīng)3P97程序擬合,比較主要藥動學(xué)參數(shù),證實合用冰片后腦脊液中的尼莫司汀的Lmax、Cmax和AUC均增加,BBB通透率提高了18.66%。賈鈺銘等用冰片對Wistar大鼠灌胃給藥后,再腹腔注射順鉑,發(fā)現(xiàn)冰片能增加小鼠腦內(nèi)順鉑的含量。此后,肖玉強等用冰片對雄性Wistar大鼠灌胃給藥后,經(jīng)股動脈注射亞砷酸,同樣取得了冰片作為抗腫瘤藥物三氧化二砷的輔助劑,有促進其透過BBB作用的實驗結(jié)果。3.2.6提高川評論員生物利用度川芎嗪是缺血性腦病中的血管擴張藥。臨床研究表明,冰片可以使川芎嗪迅速進入腦組織,并使其在腦內(nèi)的時間稍延長,提高川芎嗪在腦內(nèi)的生物利用度。例如,含冰片的制劑川冰噴霧劑具有顯著的腦保護作用,能改善急性缺血性中風(fēng)患者神經(jīng)功能缺損癥狀,是治療缺血性腦卒中的理想藥物之一。4加強對冰液的利用和研究隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,近些年來,“開竅藥”促透作用的研究已日趨活躍,經(jīng)過醫(yī)生學(xué)者們10余年的不懈努力,使冰片對開放BBB的臨床應(yīng)用得到了肯定。冰片作為輔助劑,參與腦部疾病的相關(guān)治療,都發(fā)揮了難以替代的作用。但也應(yīng)看到,在臨床實驗過程中,