遺傳藥理學與臨床合理用藥課件

遺傳藥理學與臨床合理用藥（Pharmacogenetics）

遺傳藥理學與臨床合理用藥（Pharmacogenetics）引言

據報道，苯妥英鈉其血藥濃度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血藥濃度相差35倍，t1/2相差150倍。

引起這種差異的原因主要有遺傳因素和非遺傳因素（生理、病理、環(huán)境），其中前者起決定性作用。

有人用雙生子研究表明，安替比林和雙香豆素t1/2在同卵雙生個體間相差無幾，而在異卵雙生個體間可相差幾倍，且同一個體相隔1~6月重復測定其t1/2相差僅為1.5~8.5%。保泰松、苯妥英鈉、去甲替林、異煙肼亦有類似結果。

引言據報道，苯妥英鈉其血藥濃度可相差25倍100

80706050403020

10987654321

藥物血漿半衰期（小時）

同卵雙生

異卵雙生

雙香豆素與安替比林在同卵雙生與異卵雙生的血漿半衰期比較

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雙香豆素

?

安替比林

?

雙香豆素

?

安替比林

1008070605040302010一、遺傳藥理學(pharmacogenetics)1.含義

研究DNA序列個體變異引起的藥物反應異常的學科。是藥理學和遺傳學相結合發(fā)展起來的邊緣學科。

2.發(fā)展

一、遺傳藥理學(pharmacogenetics)1.含2.發(fā)展

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很早人們就發(fā)現(xiàn)，某些特異質人服用抗瘧藥等可發(fā)生溶血性貧血之類的特殊反應。

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1956年，Carson發(fā)現(xiàn)對伯氨喹敏感的紅細胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。

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1960年，Evans報告關于異煙肼乙?；x有快慢之分,成為經典研究。

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1962年，Kalow發(fā)表了《藥物遺傳學》專著。

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近20年來，遺傳藥理學發(fā)展迅猛，表現(xiàn)在P450氧化代謝酶家族中一系列特異性氧化酶被純化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并從DNA水平對一些遺傳藥理學現(xiàn)象進行了深入研究。

2.發(fā)展?很早人們就發(fā)現(xiàn)，某些特異質人服用抗瘧3.研究內容

(1)研究機體的遺傳變異對藥物反應的影響

(2)研究基因控制藥物代謝或藥物反應的分子學原理

(3)研究用藥前能否用簡單方法預測出遺傳變異

(4)研究藥物對基因的影響和遺傳病的治療途徑

3.研究內容(1)研究機體的遺傳變異對藥4.研究方法

(1)人群調查研究

(2)雙生子研究

(3)家譜研究

(4)細胞學研究

(5)分子水平研究

4.研究方法(1)人群調查研究個體數(shù)目

代謝比值或藥理效應

代謝比值或藥理效應

個體數(shù)目

分布頻率曲線圖

單基因遺傳變異

多基因遺傳變異

個體數(shù)目代謝比值或藥理效應代謝比值或藥理效應個體數(shù)目二、遺傳變異的基因控制

有單基因遺傳和多基因遺傳之分，大多數(shù)藥物反應方面的差異都是由單基因遺傳變異所引起。

單基因遺傳變異

多基因遺傳變異

一個等位基因發(fā)生變異

多個非等位基因發(fā)生變異

遵循分離律和自由組合律

不遵循

有顯、隱性之分

無顯、隱性之分

家族性強,同胞發(fā)生率高25~50%有家族性,同胞發(fā)生率1~10%

不易受環(huán)境因素影響

易受環(huán)境因素影響

不連續(xù)多峰曲線

正態(tài)分布

二、遺傳變異的基因控制有單基因遺傳和多基因三、遺傳因素對藥物代謝影響

1.異喹胍氧化代謝多態(tài)性

2.S-美芬妥英代謝多態(tài)性

3.乙?；x多態(tài)性

4.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性

5.過氧化氫酶多態(tài)性

三、遺傳因素對藥物代謝影響1.異喹胍氧化代謝多態(tài)性2.1.異喹胍氧化代謝多態(tài)性

?異喹胍（胍喹啶）每日劑量相差20倍，與其代謝速率有關。

?異喹胍由CYP2D6代謝成4'-羥異喹胍，其羥化能力呈二態(tài)分布。

EM（extensivemetabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6PM（poormetabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6?PM表型發(fā)生率在具有不同遺傳背景人群中有顯著差別。中國漢人1%，白種人5~10%。

1.異喹胍氧化代謝多態(tài)性?異喹胍（胍喹啶）每日劑量相差2

?由CYP2D6控制代謝的藥物有：

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β受體阻斷劑（普萘洛爾、美托洛爾、丁呋洛爾）

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抗心律失常藥（奎尼丁、普羅帕酮、美西律）

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降壓藥（異喹胍、胍生）

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止咳平喘藥（可待因、右美沙芬）

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三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪）

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抗精神病藥（奮乃靜、氟哌啶醇）

?CYP2D6多態(tài)性與疾病發(fā)生有一定關系

?PM易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森氏綜合征

?EM易發(fā)生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃腸癌

?由CYP2D6控制代謝的藥物有：?β受體阻斷劑（普萘2.S-美芬妥因代謝多態(tài)性

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S-美芬妥因絕大部分在肝內由CYP2C19氧化成4'-羥化

美芬妥因，其羥化能力呈二態(tài)分布。

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PM表型分布有種族差異：白種人3%，印度人20.8%，

中國人14.3%，日本人22.5%，韓國人12.6%。

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經CYP2C19氧化代謝的藥物有安定、普萘洛爾、奧美

拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、S-華法林、布洛芬等。

2.S-美芬妥因代謝多態(tài)性?S-美芬妥因絕大3.乙?；x多態(tài)性

?

異煙肼在肝胞漿內由N-乙?；D移酶2（NAT2乙?；x成乙酰異煙肼，后者水解成異胭酸和乙酰肼，其乙

?；芰Τ识B(tài)性分布。

快乙?；篘AT2多，t1/245~110min，RR或Rr，3%經腎原形排泄

慢乙?；篘AT2少，t1/22.0~4.5h，rr，30%經腎原形排泄

267人口服異煙肼9.7mg/kg后6小時的血藥濃度呈二態(tài)分布

3.乙?；x多態(tài)性?異煙肼在肝胞漿內由N

?

經乙?；x的藥物有異煙肼、肼屈嗪、磺胺類、普

卡

因胺、柳氮磺吡啶等。

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慢乙?；陌l(fā)生率有種族差異：白種人50~70%，中國

人20~30%，加拿大愛斯基摩人5%。

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乙?；鄳B(tài)性與臨床意義

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異煙肼的臨床應用

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乙?；硇团c自發(fā)性疾病

?經乙?；x的藥物有異煙肼、肼屈嗪、磺胺類、

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異煙肼的臨床應用

每日用藥1次，快=慢

每周用藥1~2次，快＜慢

外周神經炎，慢23%，快3%

異煙肼肝炎，快發(fā)生率高（86%）

與利福平聯(lián)用，增強肝毒性

聯(lián)合用藥

與對氨水楊酸聯(lián)用，減少肝損害

與苯妥英鈉、卡馬西平聯(lián)用，引起后者蓄積中毒

療

效

毒副作用

?異煙肼的臨床應用

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乙?；硇团c自發(fā)性疾病

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慢乙?；呖购丝贵w水平高，易發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

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乙?；x是芳香胺類致癌物在人體內生物轉化的重

要途徑，慢乙酰化患者易發(fā)生膀胱癌、喉癌。

?乙酰化表型與自發(fā)性疾病?慢乙?；呖购?.過氧化氫酶多態(tài)性

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1952年日本耳鼻喉科醫(yī)生高原子用雙氧水治療口腔壞疽女孩時發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面無氣泡產生，呈黑色。

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患者兄弟6人中有3人有同樣表現(xiàn)，為常染色體隱性遺傳基因型rr。

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過氧化氫酶活性在人群中分布曲線呈不連續(xù)的三峰曲線。

4.過氧化氫酶多態(tài)性?1952年日本耳鼻喉科遺傳藥理學與臨床合理用藥課件三、遺傳因素對藥物效應的影響

1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥

三、遺傳因素對藥物效應的影響1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（

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GSH有保護血紅蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH減少，導致血紅蛋白氧化變性，紅細胞脆性增加而溶血。

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G-6-PD缺乏屬X連鎖不完全顯性遺傳，男性發(fā)病率高于女性，大約有3億人有此缺陷。

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臨床經驗表明：

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酶活性高于30%，難發(fā)生溶血

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酶活性超過10%，衰老紅細胞破壞，溶血呈自限性

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酶活性低于5%，年幼紅細胞亦破壞，溶血無自限性

?GSH有保護血紅蛋白免受氧化作用，G-6-

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誘發(fā)溶血藥物：

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抗瘧藥如伯氨喹啉、撲瘧喹啉、阿的平等

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抗菌藥如磺胺類、氯霉素、對氨水楊酸等

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解熱鎮(zhèn)痛藥如乙酰水楊酸、非那西丁、安基比林等

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其它：維生素K、丙磺舒、肼苯達嗪、奎尼丁、蠶豆素

?誘發(fā)溶血藥物：?抗瘧藥如伯氨喹啉、撲2.華法林耐受性

華法林

VitKVitK環(huán)氧化物VitK

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華法林要用常用量的20倍才能顯示抗凝效果。

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此患者對華法林的吸收、分布、代謝和排泄并無異常。

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其耐受原因是由于VitK環(huán)氧化物還原酶受體部位異常，

對華法林親和力降低所致。

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此異常屬常染色體顯性遺傳。

促凝血因子活化

還原酶

(－)2.華法林耐受性遺傳藥理學與臨床合理用藥課件四、遺傳藥理學在臨床藥物治療個體化中的意義

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⑴針對病人基因型選擇合適的藥物

?⑵針對病人基因型選擇個體化劑量

?⑶早期發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳性易感因子，及早預防發(fā)病和采取有效治療

四、遺傳藥理學在臨床藥物治療個體化中的意義?⑴針對病人基?

要充分認識到遺傳因素對藥物效應及代謝均較大影響，臨床用藥時要考慮到遺傳變異問題，及早發(fā)現(xiàn)遺傳缺陷，隨時做好處理特殊反應的準備。

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