第5講-抗感染免疫課件

抗感染免疫

(Infectionandimmunity)浙江大學(xué)免疫學(xué)研究所陳建忠抗感染免疫

(Infectionandimmunity)天花

smallpox1796年5月14日J(rèn)enner給一名8歲男孩JamesPhilips第一次成功地接種了牛痘疫苗天花smallpox1796年5月14日J(rèn)enner給一名天花

smallpox1977年10月26日最后一名自然感染的索馬里病人被治愈1978年8月英國伯明翰大學(xué)發(fā)生實(shí)驗(yàn)室感染事件，一名女工作人員成為最后一例天花犧牲者1980年5月8日世界衛(wèi)生大會宣布

全球消滅天花AliMaali天花smallpox1977年10月26日最后一名自然天花

smallpox為什么能消滅天花病毒？人是天花病毒的唯一宿主只引起急性感染，感染的結(jié)局：死亡或終身免疫病毒具有高免疫原性，疫苗能誘導(dǎo)高效保護(hù)作用天花smallpox為什么能消滅天花病毒？人類與病原微生物的斗爭人類和傳染病的斗爭從無暫停之時,宣布消滅的傳染病僅天花一種。新的傳染病不斷涌現(xiàn)傳統(tǒng)傳染病仍在威脅人類人類與病原微生物的斗爭人類和傳染病的斗爭從無暫停之時,宣布消第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件GlobalsummaryoftheAIDSepidemic201235.3million32.1million17.7million3.3million2.3million[2.4million–2.9million]

2.0million[2.1million–2.5million]260000[340000–450000]1.6million[1.6million–1.9million]

1.4million[1.4million–1.6million]210000[220000–290000]NumberofpeoplelivingwithHIVPeoplenewlyinfectedwithHIVin2012AIDSdeathsin2012TotalAdultsWomenChildren(<15years)TotalAdultsChildren(<15years)TotalAdultsChildren(<15years)GlobalsummaryoftheAIDSepi近十年來新發(fā)現(xiàn)病原體年份病原疾病1997A型流感病毒（H5N1）流感1999西尼羅河樣病毒腦炎2003SARS病毒SARS2005禽流感流感2009流感病毒流感2013H7N9禽流感流感近十年來新發(fā)現(xiàn)病原體年份主要內(nèi)容抗感染免疫的組成固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要內(nèi)容抗感染免疫的組成抗感染免疫時相抗感染免疫時相第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件抗感染免疫固有性免疫適應(yīng)性免疫組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B-1細(xì)胞及構(gòu)成體表、體內(nèi)屏障的上皮細(xì)胞和其他組織細(xì)胞體液分子：補(bǔ)體、溶菌酶、防御素、急性期蛋白、細(xì)胞因子等細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞、APC體液分子：抗體、細(xì)胞因子作用時相即刻～96小時內(nèi)96小時后作用特點(diǎn)非特異性作用，抗原識別譜較廣，不經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化即可發(fā)揮效應(yīng)特異性作用，抗原識別專一，經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化成為效應(yīng)細(xì)胞方可發(fā)揮效應(yīng)作用時間無免疫記憶，作用時間短有免疫記憶，作用時間長固有免疫和適應(yīng)性免疫的組成及主要特點(diǎn)抗感染免疫固有性免疫適應(yīng)性免疫組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、抗感染免疫的基本特征由固有性免疫和適應(yīng)性免疫組成針對不同的病原微生物，機(jī)體通過不同的免疫應(yīng)答發(fā)揮效應(yīng)病原微生物的致病性與其逃避機(jī)體的免疫防御和對免疫應(yīng)答產(chǎn)物的抵抗性有關(guān)。病原微生物引起的組織損傷和致病性與宿主的免疫應(yīng)答有關(guān)抗感染免疫的基本特征由固有性免疫和適應(yīng)性免疫組成第5講-抗感染免疫課件一、固有性抗感染免疫屏障作用：體表屏障和內(nèi)部屏障正常體液中的抗菌物質(zhì)吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等一、固有性抗感染免疫屏障作用：體表屏障和內(nèi)部屏障1、屏障結(jié)構(gòu)1,皮膚和粘膜的屏障作用1、屏障結(jié)構(gòu)1,皮膚和粘膜的屏障作用2、固有免疫體液分子補(bǔ)體系統(tǒng)防御素溶菌酶抗菌肽急性期蛋白其他分子如NO，氧自由基，脂質(zhì)介質(zhì)等細(xì)胞因子2、固有免疫體液分子第5講-抗感染免疫課件3、免疫細(xì)胞吞噬細(xì)胞NK細(xì)胞γδT細(xì)胞NKT細(xì)胞樹突狀細(xì)胞B1細(xì)胞肥大細(xì)胞3、免疫細(xì)胞吞噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞。。其他細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞其他細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞4,固有免疫細(xì)胞的識別機(jī)制2011年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎：BruceA.BeutlerandJulesA.Hoffmann

“fortheirdiscoveriesconcerningtheactivationofinnateimmunity”

；RalphM.Steinman"forhisdiscoveryofthedendriticcellanditsroleinadaptiveimmunity".4,固有免疫細(xì)胞的識別機(jī)制2011年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎：Bruc第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件固有免疫識別的理論P(yáng)ollyMatzinger

固有免疫識別的理論P(yáng)ollyMatzinger名詞病原體相關(guān)模式分子(Pathogen·associatedmolecularpatterns，PAMPs)；微生物相關(guān)模式分子（Microbeassociatedmolecularpatterns，MAMPs)損傷（危險）相關(guān)的模式分子（Damage/Dangerassociatedmolecularpatterns，DAMPs）名詞病原體相關(guān)模式分子(Pathogen·associate1，病原相關(guān)分子模式是一類病原微生物進(jìn)化中保守的抗原分子，即不同病原體中相應(yīng)的特定結(jié)構(gòu)的分子，這些分子大多數(shù)病原微生物所共有的組成性表達(dá)的分子，結(jié)構(gòu)保守，稱為病原相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP)，1，病原相關(guān)分子模式是一類病原微生物進(jìn)化中保守的抗原分子，即1，病原相關(guān)分子模式：特點(diǎn)通常為病原微生物所特有為微生物生存和致病所必需為模式識別受體（PRR）泛特異性識別的分子基礎(chǔ)1，病原相關(guān)分子模式：特點(diǎn)細(xì)菌PAMPs細(xì)菌PAMPs細(xì)菌PAMPs細(xì)菌PAMPs介紹：病原相關(guān)分子模式（PAMPs）Figure.SchematicRepresentationofBacterialCellWalls.Cell,2006;124,783–801介紹：病原相關(guān)分子模式（PAMPs）Figure.Sch病毒PAMPs病毒PAMPs2，模式識別受體模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)是一類主要表達(dá)在天然免疫細(xì)胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種PAMP的識別分子。特征1)較少多樣性2)非克隆性分布3)介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng)2，模式識別受體模式識別受體(patternrecogni（一）PRR的組成跨模型TLR：Toll樣受體

CLR：C型凝集素受體

胞內(nèi)型RLR:：RIG-I–樣受體NLR：NOD樣受體分泌型Collectins(膠原凝集素)，F(xiàn)icolins（纖維膠原蛋白），Pentraxins（正五聚蛋白）

（一）PRR的組成跨模型TLR：Toll樣受體CLR：C型Cell,2012,148:1284Cell,2012,148:12841）Toll樣受體Toll樣受體(Toll-likereceptor,TLRs)就是一種模式識別受體，識別病原微生物進(jìn)化中保守分子，如脂多糖(LPS)、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等。1）Toll樣受體Toll樣受體(Toll-likere

TLRs的定位

TLRs基本結(jié)構(gòu)

TLR：細(xì)胞定位與結(jié)構(gòu)TLRs的定位TLRs基本結(jié)構(gòu)TLR：細(xì)胞定位與結(jié)構(gòu)TLR3的結(jié)構(gòu)Annu.Rev.Immunol.2011.29:185–214TLR3的結(jié)構(gòu)Annu.Rev.Immunol.2011，TLR家族及其配體TLR的基本結(jié)構(gòu)與分類1，TLR家族及其配體TLR的基本結(jié)構(gòu)與分類TLR的配體根據(jù)化學(xué)本質(zhì)分為：蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸TLR的配體根據(jù)化學(xué)本質(zhì)分為：蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸第5講-抗感染免疫課件TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)MyD88-dependentpathways：TLR1，2，4，5，7，8，9TRIF-dependentpathways：TLR3，4TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)MyD88-dependentpathwayTLR2和TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑TLR2和TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑TLR4活化效應(yīng)TLR4活化效應(yīng)TLR3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑AntiviralSignalingThroughPatternRecognitionReceptorsJ.Biochem.141,137–145(2007)TLR3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑AntiviralSignalingTLR7/8/9信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑AntiviralSignalingThroughPatternRecognitionReceptorsJ.Biochem.141,137–145(2007)TLR7/8/9信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑AntiviralSignalFig.OverviewTLR9interactionsandsignalingFig.OverviewTLR9interactioFunctionalConsequencesofTLRSignalingCurrentOpinioninVirology2011,1:447–454FunctionalConsequencesofTLR2）RLRs(視黃酸誘導(dǎo)基因1樣家族)黑色素瘤分化相關(guān)分子-5視黃酸誘導(dǎo)基因12）RLRs(視黃酸誘導(dǎo)基因1樣家族)黑色素瘤分化相關(guān)分子-2）RLRRIG-I的配體

：dsRNA中的5′三磷酸–ssRNA；RNA聚合酶III(PolIII)的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA:能識別ssRNAviruses和一些dsDNAviruses.MDA5：較長的dsRNA結(jié)構(gòu)，一般存在于感染（+）ssRNA病毒感染的細(xì)胞質(zhì)中.2）RLRRIG-I的配體：dsRNA中的5′三磷酸–s2）視黃酸誘導(dǎo)基因I樣受體（RLRs）2）視黃酸誘導(dǎo)基因I樣受體（RLRs）2）視黃酸誘導(dǎo)基因I樣受體（RLRs）ImmunologicalReviews,2009;227:75–862）視黃酸誘導(dǎo)基因I樣受體（RLRs）Immunologic第5講-抗感染免疫課件2）RLR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Immunity,2008:7352）RLR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Immunity,2008:733,NOD樣受體(NLR)NOD樣受體

（Nucleotide-bindingOligomerizationDomain[NOD]-LikeReceptor,NLR）或核苷酸結(jié)合寡聚化和富含亮氨酸重復(fù)序列受體或（Nucleotide-bindingOligomerizationDomain[NOD]-andLeucine-richrepeatscontainingReceptors)3,NOD樣受體(NLR)NOD樣受體3,NLRNLRs由C-端富含亮氨酸重復(fù)區(qū)、中間核苷酸結(jié)合和寡聚化區(qū)（NOD),和N-端效應(yīng)區(qū)組成3,NLRNLRs由C-端富含亮氨酸重復(fù)區(qū)、中間核苷酸結(jié)合和NLR：分類CellMolLifeSci.

2011;68(5):765-83..NLR：分類CellMolLifeSci.

2011;3,NLR:NOD2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Science15January2010:286-2903,NLR:NOD2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Science15Jan3，NLR：inflammasome（炎性體）炎性體是由多種蛋白組成的復(fù)合體，具有激活炎癥性半胱天冬酶，并促進(jìn)IL-1

的分泌。Tschoppetal(2002):inflammasomeasaplatformtriggeringactivationofinflammatorycaspasesandsecretionofIL-1beta3，NLR：inflammasome（炎性體）炎性體是由多種3，NLR：炎性體固有免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendriticcells）和上皮細(xì)胞等其他類型細(xì)胞在發(fā)生細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲感染時激活炎性體并誘導(dǎo)IL-1的分泌。3，NLR：炎性體固有免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（d3，NLR：炎性體激活劑3，NLR：炎性體激活劑3，NLR：炎性體類型3，NLR：炎性體類型3，NLR：inflammasome活化3，NLR：inflammasome活化Activationofcaspase-1Activationofcaspase-1SecretionofIL-1SecretionofIL-1炎性體活化的機(jī)制Annu.Rev.Immunol.2011.29:707–35炎性體活化的機(jī)制Annu.Rev.Immunol.20炎性體激活后的生物學(xué)效應(yīng)Caspase1effectormechanisms.炎性體激活后的生物學(xué)效應(yīng)Caspase1effector炎性體激活后的生物學(xué)效應(yīng)炎性體激活后的生物學(xué)效應(yīng)Annu.Rev.Immunol.2011.29:707–35Annu.Rev.Immunol.2011.29:7Annu.Rev.Immunol.2011.29:707–35Annu.Rev.Immunol.2011.29:7CytosolicDNA–sensingsystemCytosolicDNA–sensingsystem固有免疫的生物學(xué)功能：防御作用固有免疫的生物學(xué)功能：防御作用第5講-抗感染免疫課件固有免疫的生物學(xué)功能：炎癥反應(yīng)固有免疫的生物學(xué)功能：炎癥反應(yīng)固有免疫的生物學(xué)功能：激活和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答固有免疫的生物學(xué)功能：激活和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答固有免疫的生物學(xué)功能3，對適應(yīng)性免疫的激活和調(diào)節(jié)作用固有免疫的生物學(xué)功能3，對適應(yīng)性免疫的激活和調(diào)節(jié)作用固有免疫應(yīng)答與臨床嗜肺軍團(tuán)菌1999年荷蘭花展，100多人感染嗜肺軍團(tuán)菌，18人死亡，與TLR5突變有關(guān)固有免疫應(yīng)答與臨床嗜肺軍團(tuán)菌1999年荷蘭花展，100多人感（二）特異性抗感染免疫：全身免疫抗體的免疫作用中和作用：中和病毒作用；中和毒素作用調(diào)理作用抗體和補(bǔ)體聯(lián)合參與的溶菌、溶細(xì)胞作用抗體與細(xì)胞聯(lián)合參與的溶細(xì)胞作用（二）特異性抗感染免疫：全身免疫抗體的免疫作用第5講-抗感染免疫課件（二）特異性抗感染免疫：全身免疫細(xì)胞免疫作用：細(xì)胞免疫在抗胞內(nèi)寄生菌、病毒、某些真菌等的感染中起十分重要的作用。參與特異性細(xì)胞免疫的T細(xì)胞主要有Th1細(xì)胞和Tc細(xì)胞（CTL）（二）特異性抗感染免疫：全身免疫細(xì)胞免疫作用：MajorCD4+Tcellsubsetsinpulmonaryhostdefense.MajorCD4+Tcellsubsetsinp第5講-抗感染免疫課件胞外感染和胞內(nèi)感染胞外感染和胞內(nèi)感染第5講-抗感染免疫課件抗寄生蟲感染的免疫抗寄生蟲感染的免疫抗流感病毒免疫抗流感病毒免疫第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件病原微生物的免疫逃逸機(jī)制干擾宿主細(xì)胞的抗原呈遞病毒抗原的變異利用宿主體內(nèi)的免疫豁免部位病毒基因的限制性表達(dá)干擾細(xì)胞因子的功能干擾補(bǔ)體功能直接殺傷免疫細(xì)胞抵御吞噬細(xì)胞的吞噬和消化作用分子模擬病原微生物的免疫逃逸機(jī)制干擾宿主細(xì)胞的抗原呈遞第5講-抗感染免疫課件第5講-抗感染免疫課件為什么病原微生物能逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視HIV-1病毒結(jié)構(gòu)示意圖逆轉(zhuǎn)錄酶外膜RNAgp120gp41