毒理學-毒物代謝動力學課件

藥物毒理學毒物代謝動力學.1藥物毒理學.1第一節(jié)毒物的吸收、分布、生物轉化與排泄

毒物分子的跨膜轉運FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉化排泄游離型結合型代謝物.2第一節(jié)毒物的吸收、分布、生物轉化與排泄毒物分子的跨膜轉被動轉運(passivetransport)特點：

順膜兩側濃度差轉運高低不消耗能量不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象絕大多數(shù)毒物按此方式通過生物膜.3被動轉運(passivetransport)特體液pH對毒物被動轉運的影響pKa：弱酸或弱堿類毒物在50%解離時的溶液的pH值。Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性

堿性pKa-pH.4體液pH對毒物被動轉運的影響pKa：弱酸或弱堿類毒物在50%膜兩側不同pH狀態(tài)，弱酸類毒物被動運轉達平衡時，膜兩側濃度比較：例：某弱酸性毒物pKa=5.4分子型離子型毒物總量

（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001.5膜兩側不同pH狀態(tài)，弱酸類毒物被動運轉達平衡時，例：某弱主動轉運(activetransport)特點：逆濃度差轉運消耗能量需載體，有飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴散(faciliteddiffusion)特點：不需要能量，有飽和性.6主動轉運(activetransport)特點：易化擴特殊轉運(specializedtransport)內攝作用（endocytosis）液體毒物：吞飲作用（pinocytosis）顆粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）.7特殊轉運(specializedtransport)內主要影響毒物通過細胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量.8主要影響毒物通過細胞膜的因素藥物的脂溶性.8（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。

如安眠藥、有機磷等。影響消化道對毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性質2.胃腸道存留食物的多少3.毒物在胃腸道各部位的停留時間4.胃腸道的吸收面積和吸收能力5.胃腸道局部的pH6.胃腸道的分泌能力7.腸道的微生物菌叢（約有60種細菌對毒物有轉化作用）

一、吸收（absorption）

.9（一）經(jīng)胃腸道吸收一、吸收（absorption）.9胃腸道血液（二）經(jīng)肺吸收氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細血管網(wǎng)的總長度約2000km鼻咽支氣管肺泡毒物.10胃血（二）經(jīng)肺吸收鼻支肺泡毒物.10（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過皮膚吸收的途徑1.單純擴散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過皮膚吸收的因素1.毒物的性質和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關）.11（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過皮膚吸毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內液轉運的過程稱為分布。二、分布distribution（一）分布容積distributionvolume體內毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內藥物總量C：平衡時血藥濃度.12毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內液轉運的過程稱為分布。藥物（毒物）在人體內的分布情況區(qū)域總量的%70kg人的體液（L）給1g化合物后血漿濃度（mg/L）血漿4.53

333總細胞外液201471總體液553826組織結合------0～25.13藥物（毒物）在人體內的分布情況區(qū)域總量的%1.藥物與血漿蛋白結合（Proteinbinding）可逆影響轉運、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結合率不同藥物之間有競爭性（二）藥物（毒物在組織中的儲存）.141.藥物與血漿蛋白結合（Proteinbinding）可unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible.15unbound90mg10mgboundunbound90與血漿蛋白結合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉.16與血漿蛋白結合率比較高的藥物>95%bound>2.藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內的蛋白谷胱甘肽S-轉移酶藥物、毒物有機酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子.172.藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內的蛋白藥物、毒物肝臟、3.藥物在脂肪組織中的儲存高脂溶性的有機化合物，如硫噴妥。4.藥物在骨骼組織的儲存含有氟、鉛等金屬的化合物.183.藥物在脂肪組織中的儲存高脂溶性的有機化合物，如硫噴妥。（三）體內生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers.19（三）體內生物膜屏障（membranebarriers)藥物在機體內發(fā)生化學結構的改變過程，是藥物在體內消除的重要途徑三、生物轉化Biotransformation

1.藥物代謝的部位

肝臟：

肝外部位：腸、腎、腦

等.20藥物在機體內發(fā)生化學結構的改變過程，是藥物在體2.藥物在體內轉化的兩個步驟：

I相反應II相反應藥物代謝物結合物（氧化、水解、還原等）（結合）藥物經(jīng)生物轉化后，其結局如下：①滅活、毒性降低極性增加③產(chǎn)生毒性代謝物.212.藥物在體內轉化的兩個步驟：.21專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶（細胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450）

生物轉化主要在肝臟進行，因促進體內藥物生物轉化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細胞色素P-450氧化酶。其特點是:專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響3.生物轉化酶的特點及種類：.22專一性酶如ChE,MAO等3.生物轉化酶的特CYP2D6家族亞家族酶1）細胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應中促進藥物生物轉化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。.23CYP2D6家族亞家族酶1）細胞色素P450藥物代謝酶系，F(xiàn)e3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結合）（活化）（加氧）（藥物氧化）.24Fe3+-ODP-450HOHP-450P-450P-4藥物（毒物）RH在細胞色素P450藥物代謝酶系的作用下，進行如下反應RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+.25藥物（毒物）RH在細胞色素P450藥物代謝酶系的作用下，R常見的肝藥酶誘導劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙.26常見的肝藥酶誘導劑PhenytoinChloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見的肝藥酶抑制劑.27Chloramphenicol氯霉素常見的四、排泄excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁.28四、排泄excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式1.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球濾過腎小管分泌：主動分泌如丙磺舒，同類藥物之間有競爭性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關）.291.經(jīng)尿液排泄腎小管分泌：.29尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。2.經(jīng)其它途徑排泄