GLP-1RA利拉魯肽治療2型糖尿病

GLP-1RA利拉魯肽治療2型糖尿病中國2型糖尿病患病率不斷攀升全國糖尿病研究協(xié)作組調(diào)查研究組。中華內(nèi)科雜志，1981;20(11):678-683;PanXR,etal.DiabetesCare.1997;20(11):1664-1669;GuD,etal.Diabetologia.2003;46(9):1190-1198;YangW,et

al.

NEngl

JMed.2010;362(12):1090-101;Ning

G,

etal.JAMA.2013;310(9):948-59.患病率(%)(年)198019942001200820100.672.55.59.711.61064208糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病周圍神經(jīng)病變糖尿病腎病腦卒中心血管疾病成人糖尿病患者腦卒中住院率增高1.5倍糖尿病并發(fā)癥危害多40歲以上糖尿病患者中28.5%患有視網(wǎng)膜病變，易導(dǎo)致失明每年新發(fā)腎功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因20歲以上非創(chuàng)傷性截肢的患者，60%由糖尿病引起成人患者全因死亡率增高1.5倍NIDDK,NationalDiabetesStatisticsfactsheet.HHS,NIH,2014.糖尿病大血管并發(fā)癥

糖尿病微血管并發(fā)癥

成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍既往有多種針對(duì)不同靶器官的治療2型糖尿病藥物葡萄糖吸收肝糖過度生成β細(xì)胞功能失調(diào)胰島素抵抗DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303.BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.2003:1427–1483.胰腺↓葡萄糖肌肉和脂肪組織肝臟二甲雙胍噻唑烷二酮類二甲雙胍磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑胃腸道二甲雙胍胰島素胰島素胰島素傳統(tǒng)降糖藥物不能長(zhǎng)期有效控制血糖，且易導(dǎo)致體重增加*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

?美國糖尿病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南.UKPDS34.Lancet1998:352:854–65UKPDS傳統(tǒng)治療*格列苯脲二甲雙胍胰島素隨機(jī)化后時(shí)間（年）推薦治療達(dá)標(biāo)目標(biāo)<7.0%?HbA1c中位數(shù)(%)6.2%-正常值上限UKPDS12年增加8kg格列苯脲(n=277)隨機(jī)化后時(shí)間（年）胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432當(dāng)前的治療很難同時(shí)解決多方面問題糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物

代謝參數(shù)時(shí)間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖β細(xì)胞功能有更有效的解決辦法嗎？近年全球GLP-1RA發(fā)展迅猛20101930200520002014201119872016定義促胰素GLP-1被發(fā)現(xiàn)發(fā)展為治療2型糖尿病藥物利拉魯肽在美國上市艾塞那肽上市利拉魯肽在中國上市艾塞那肽OW*上市阿必魯肽和度拉糖肽上市利司那肽在歐盟上市*OW：onceweekly，一周一次GLP-1(胰高糖素樣肽-1)具有多種生理作用胰腺胃心臟大腦肝腸心臟保護(hù)作用心功能飽腹感學(xué)習(xí)能力和神經(jīng)保護(hù)作用(動(dòng)物實(shí)驗(yàn))胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βββααGLP-1Baggio

&Drucker.Gastroenterol

2007;132;2131–57

L細(xì)胞分泌GLP-1被DPP-4分解GLP-1能夠以葡萄糖濃度依賴的方式高效“控”糖，降糖同時(shí)低血糖發(fā)生率很低Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰劑一天一次利拉魯肽：與天然GLP-1同源性高達(dá)97%的類似物Knudsenetal.JMedChem

2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時(shí)，降糖作用>24小時(shí)26利拉魯肽進(jìn)行了大型臨床3期—LEAD系列研究Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-88RCT,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)臨床3期試驗(yàn)6個(gè)RCTs至少26周（LEAD-3包含2年的延長(zhǎng)期研究）40個(gè)國家>5000名患者成人18－80歲伴有T2DMMarre

M,etal.Diabet

Med.2009;26(3):268-78;

Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90.PratleyRE,et

al.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合二甲雙胍Liravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍0.41.41.50.81.31.31.10.41.31.50.9************基線

HbA1c

(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度(%)1.120.79***利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀LEAD-6聯(lián)合二甲雙胍和/或SU8.28.1******利拉魯肽高效“控”糖：有效降低HbA1c***p<0.0001vs.活性對(duì)照藥.數(shù)據(jù)來自26周核心試驗(yàn).總體人群HbA1c變化

(Liravs.DPP-4i)既往OAD單藥/聯(lián)用治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽(LEAD-1,LEAD-2研究)利拉魯肽高效“控”糖：低血糖發(fā)生率低低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲治療26周HbA1c水平(末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法)n=3967LEAD1-6薈萃分析：不同HbA1c水平時(shí)的低血糖事件發(fā)生非常少利拉魯肽可以有效降低體重Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.Diabet

Obes

Metab

2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Lira

vs.DPP-4i)1796研究聯(lián)合二甲雙胍

LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍

Lira–DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1聯(lián)合SU2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.00.3*-0.2*2.1-2.6*-2.8*1.0-2.2*-2.4*0.1*-2.8*-3.7*-1.2體重變化(kg)利拉魯肽1.8mg格列美脲羅格列酮西格列汀利拉魯肽1.2mg*與對(duì)照藥物有顯著差異與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26周）與二甲雙胍聯(lián)合治療

(LEAD-2:26周；1796研究:16周)整體人群的體重改變(Liravs.DPP-4i:52周)Zinman

etal.Diabetes20