抗菌藥物的作用機制和臨床應(yīng)用

抗菌藥物的作用機制和臨床應(yīng)用一、抗菌藥物的基本概念抗菌藥

能抑制或殺滅細菌，用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物。

抗生素

是微生物的某些代謝產(chǎn)物，分子量小于5000，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類。

抗菌譜

抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。

抗菌活性

藥物抑制或殺滅細菌的能力。最低抑菌濃度（MIC）

藥物能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度。抑菌藥

僅能抑制細菌的生長和繁殖而不能將其殺滅的藥物。最低殺菌濃度（MBC）藥物能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度。殺菌藥

不僅抑制細菌的生長，并能將其殺滅的藥物。二、抗菌藥物的作用機制

1.抑制細菌細胞壁合成2.影響細菌胞漿膜通透性3.抑制細菌蛋白質(zhì)合成4.影響細菌葉酸及核酸代謝

－內(nèi)酰胺類抗生素一、分類：

青霉素類頭孢菌素類

其他β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑二、抗菌作用機制

作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding

proteins，PB-Ps），抑制細菌細胞壁粘肽合成細菌胞壁缺損菌體失去滲透屏障

膨脹裂解；同時使細菌的自溶酶（autolysins）活化，從而使細菌發(fā)生裂解。一、青霉素類

‐內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的重要部分。一）、天然青霉素

青霉菌培養(yǎng)液中提得：X、F、G、K

青霉素G（penicillinG）

〔性狀〕

干燥粉末，水溶液中極不穩(wěn)定劑量用U表示。〔抗菌作用〕窄譜

G+球菌、G+桿菌、G－球菌、螺旋體?！才R床應(yīng)用〕敏感菌感染的首選：1.鏈球菌感染

如A組溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、蜂窩組織炎、猩紅熱、肺炎、心內(nèi)膜炎等，草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎為首選。2.肺炎鏈球菌感染

敏感肺炎球菌引起的肺炎、腦膜炎可作為首選藥物。3.腦膜炎奈瑟菌感染流行性腦膜炎可作為首選藥物，一般宜于磺胺嘧啶(SD)合用。4.可作為梅毒、鉤端螺旋體病、放線菌病首選藥物。5.可用于白喉、破傷風的治療，青霉素G對細菌產(chǎn)生的外毒素無效，所以須加用抗毒血清?！膊涣挤磻?yīng)〕

1.過敏反應(yīng)：

過敏性休克：最嚴重，表現(xiàn)有循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。預(yù)防措施：2.赫氏反應(yīng)3.其他劑量過大時可產(chǎn)生嗜睡、精神錯亂、多發(fā)性肌陣攣。（二）半合成青霉素1.耐酸青霉素－青霉素V

2.耐酶青霉素－甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、雙氯西林等，可注射和口服。3.廣譜青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，對耐藥金葡菌感染無效。

氨芐西林(AMP)，阿莫西林amoxicillin4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素

羧芐西林carbenicillin不耐酸，注射。

哌拉西林(PRL)二、頭孢菌素類頭孢菌素類（cephalosporins）是由頭孢菌素C，水解得到母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），加上不同側(cè)鏈制成的一系列半合成頭孢菌素類抗生素。其活性基團也是

‐內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有相似的理化特性、生物活性、作用機制和臨床應(yīng)用。根據(jù)其抗菌譜、抗菌強度、對

‐內(nèi)胺酶的穩(wěn)定性、對腎臟的毒性分為四代。分類第一代抗菌譜對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性代表藥窄，與PG相似G+>2、3代G-差第二代比一代廣G+<1代>3,4代G->1代，部分對厭氧菌有效對綠膿桿菌無效第三代更廣G+<1、2代G->1、2代對綠膿桿菌、厭氧菌有效第四代G+作用增強

G->3代對綠膿桿菌、厭氧菌有效不穩(wěn)定（但對金葡菌所產(chǎn)的酶穩(wěn)定）較穩(wěn)定高度穩(wěn)定對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定有較一代輕基本無基本無頭孢噻吩，頭孢唑林頭孢氨芐，頭孢拉定頭孢羥氨芐，頭孢孟多頭孢呋辛頭孢西丁頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他定頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢利定頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢唑啉頭孢拉定抗菌效果:對于革蘭陽性球菌，一代頭孢菌素>二代頭孢菌素>三代頭孢菌素對于革蘭陰性桿菌，一代頭孢菌素<二代頭孢菌素<三代頭孢菌素四代頭孢菌素對于革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌幾乎相同，并具有抗假單胞菌的效果.〔臨床應(yīng)用〕

第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚和軟組織感染；

第二代可用于敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染；

第三代用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的嚴重感染，有效控制嚴重的銅綠假單胞菌感染；

第四代用于對第三代耐藥的細菌感染。三、其他β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）碳青霉烯類

除了對嗜麥芽窄食單胞菌、耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌和某些脆弱桿菌耐藥外，對幾乎所有的有質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，因而是目前抗菌譜最廣的藥物，具有快速殺菌作用。

亞胺培南（IMI）

美羅培南（MEM）泰能是亞安培南與西司他丁等量配比的復(fù)方制劑。（二）頭霉素類

頭孢西丁

（Fox）

頭孢替坦

對革蘭陽性菌有較好的抗菌活性，對包括脆弱類桿菌的厭氧菌有高度抗菌活性，但對銅綠假單胞菌耐藥。

（三）氧頭孢烯類

拉氧頭孢氟氧頭孢拉氧頭孢對革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和厭氧菌均有較強的抗菌作用,臨床主要用于腸桿菌屬與厭氧菌引起的感染.（四）單環(huán)β‐內(nèi)酰胺類

氨曲南（ATM）

卡蘆莫南

對革蘭陰性菌作用強,如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌.對革蘭陽性菌和厭氧菌幾乎無作用.

四、β‐內(nèi)酰胺酶抑制藥

及其復(fù)方制劑該類藥本身沒有或僅有較弱的抗菌活性，與β‐內(nèi)酰胺酶呈不可逆性結(jié)合，抑制其活性，從而保護β‐內(nèi)酰胺類抗生素的活性。聯(lián)合應(yīng)用或組成復(fù)方制劑。

克拉維酸

舒巴坦

他唑巴坦奧格門?。ò⒛髁郑死S酸）替門?。ㄌ婵ㄎ髁?克拉維酸）TIM大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類

及萬古霉素類抗生素一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

按化學結(jié)構(gòu)分為：

1.14元大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素……，

2.15元大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素

3.16元大環(huán)內(nèi)酯類麥迪霉素，交沙霉素，

螺旋霉素，乙酰螺旋霉素，羅他霉素……（一）抗菌作用及機制

抗菌譜較窄：

對大部分G+菌和部分G-菌有抗菌作用；對某些螺旋體、衣原體、支原體及立克次體有良好效果；對產(chǎn)生β‐內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有一定的抗菌活性。通常為抑菌藥，高濃度時殺菌。

作用機制：不可逆地結(jié)合到細菌核糖體50S亞基的靶位上，抑制細菌蛋白質(zhì)合成。

?14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷–RNA移位；

?16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)；

?與50S亞基上的L27、L22蛋白質(zhì)結(jié)合，促使肽?；鵷–RNA從核糖體上解離。對哺乳動物核糖體無影響。紅霉素（E）〔臨床應(yīng)用〕主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和青霉素過敏患者?？咕ЯΣ患扒嗝顾?，且易產(chǎn)生耐藥性，但停藥數(shù)月后，又可恢復(fù)其敏感性?？捎糜诎缀韼Ь?、衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎。彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、支原體肺炎、和軍團病的首選藥?？死顾豤larithromycin

用于急、慢性上下呼吸道感染、尿道感染、皮膚軟組織感染、頜面部感染及眼部感染、小兒呼吸道感染.對支原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有較好的療效.阿奇霉素azithromycin特點：

?抗菌譜較廣,敏感細菌包括革蘭陽性菌、多數(shù)革蘭陰性菌、厭氧菌及支原體、衣原體、螺旋體等.同時其對淋病耐瑟菌、流感嗜血桿菌有強大的抗菌作用.對紅霉素敏感菌的抗菌活性本品與其相當,而對革蘭陰性菌本品明顯強于紅霉素.二、林可霉素類抗生素林可霉素

克林霉素(DA)

抗菌譜與紅霉素相似，克林霉素的抗菌活性比林可霉素強4～8倍。特點：對各類厭氧菌有強大的抗菌作用，對G+需氧菌作用強，對部分需氧G-球菌、人型支原體、沙眼衣原體有抑制作用。作用機制同大環(huán)內(nèi)酯類?！才R床應(yīng)用〕

◆厭氧菌等引起的口腔、腹腔、婦科的感染◆敏感G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等◆金葡菌引起的骨髓炎為首選藥。

三、萬古霉素類抗生素

萬古霉素（vancomycin）去甲萬古霉素（norvancomycin）替考拉寧（teicoplanin）〔抗菌作用及機制〕

殺滅G+菌作用強大，尤其對耐藥的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有效。臨床主要用于嚴重耐藥時。。作用機制是與細菌細胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻礙細胞壁合成。繁殖期呈快速殺菌作用。

〔臨床應(yīng)用〕主要用于嚴重G+菌感染，尤其是耐藥金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染；也可用于β-內(nèi)酰胺類過敏者，口服治療偽膜性腸炎和消化道感染。

〔不良反應(yīng)〕

較多且重，替考拉寧較小。

耳毒性腎毒性損傷腎小管，嚴重可致腎衰過敏反應(yīng)偶有斑塊樣皮疹和過敏性休克快速靜注萬古霉素可引起“紅人綜合征”口服有惡心、嘔吐、金屬異味和眩暈

靜注偶發(fā)血栓性靜脈炎氨基苷類抗生素氨基苷類（aminoglycosides）

天然來源鏈霉素streptomycin，慶大霉素gentamicin妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin……半合成品阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，……一、抗菌作用及機制

對各種需氧革蘭陰性桿菌具有強大的抗菌活性。對耐藥金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有較好療效。綠膿桿菌只對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素為最強。結(jié)核桿菌對鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。

氨基甙類能影響蛋白質(zhì)合成的全過程：

①起始階段，抑制70S始動復(fù)合物的形成；②肽鏈延伸階段，選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合，使mRNA上的密碼錯譯，導(dǎo)致異常的、無功能的蛋白質(zhì)合成；③阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體的解離，抑制蛋白質(zhì)合成。氨基甙類抗生素屬于快速殺菌藥，對靜止期細菌有較強殺菌作用。二、不良反應(yīng)1.耳毒性2.腎毒性

新霉素的腎毒性最強，其次是妥布霉素、卡那霉素，慶大霉素、阿米卡星、奈替卡星腎毒性相似，鏈霉素是腎毒性相對較輕。3.神經(jīng)肌肉阻斷作用引起神經(jīng)肌肉麻痹的順序：新霉素>鏈霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素。4.過敏反應(yīng)

常見皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻。也可引起過敏休克，尤其鏈霉素引起的過敏休克發(fā)生率僅次于青霉素G。

三、常用的氨基糖苷類抗生素1.鏈霉素（streptomycin）

對多數(shù)G-菌有強大抗菌作用，但因毒性與耐藥性問題，限制了它的臨床應(yīng)用。對鼠疫與土拉菌病有特效，為首選；尤其與四環(huán)素合用成為治療鼠疫的最有效手段；對草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，與青霉素合用首選；對結(jié)核分枝桿菌作用最強，是最早的抗結(jié)核藥，治療多重耐藥的結(jié)核病。2.慶大霉素（gentamicin）

治療各種革蘭陰性桿菌感染的主要抗菌藥，尤其對沙雷菌屬作用更強，是氨基糖苷類中的首選?？膳c青霉素等抗生素合用，協(xié)同治療嚴重的肺炎球菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、葡萄球菌、草綠色鏈球菌感染?？诜糜谀c道感染或腸道術(shù)前準備。

3.妥布霉素（tobramycin）

對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬的抑菌作用是慶大霉素的4倍，殺菌作用是2倍；

對銅綠假單胞菌的作用是慶大霉素的2～5倍，且對慶大霉素耐藥菌株仍有效。

不良反應(yīng)較慶大霉素輕。阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）

抗菌譜在該類藥物中最廣。

突出優(yōu)點是對許多腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定，故常首選治療一些氨基糖苷類耐藥菌株所致感染。

當粒細胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并嚴重G-桿菌感染時，與β-內(nèi)酰胺類合用的效果要比單用阿米卡星更好。

不良反應(yīng)中耳毒性＞慶大霉素，腎毒性<慶大霉素。四環(huán)素類及氯霉素類抗生素一、四環(huán)素類四環(huán)素類可分為天然品與半合成品兩類。天然品有四環(huán)素、土霉素、金霉素和地美環(huán)素。半合成品有美他環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素?！部咕鷻C制〕與細菌的30S核糖體亞單位結(jié)合，阻止氨酰基轉(zhuǎn)移RNA與mRNA核糖體的受位位點結(jié)合，從而阻止肽鏈延伸，抑制細菌蛋白質(zhì)合成。

四環(huán)素（tetracycline）

土霉素（terramycine）〔抗菌特點〕抗菌譜廣，對G+、G-細菌有效，對肺炎支原體、立克次體、衣原體也有抑制作用，還能間接抑制阿米巴原蟲。對傷寒、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、病毒與真菌無效。四環(huán)素類屬快速抑菌劑，在高濃度時也有殺菌作用。〔不良反應(yīng)〕

1.胃腸道反應(yīng)

與食物同服可以減輕。

2.二重感染

常見的二重感染有：①真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多見。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎、可用抗真菌藥治療。②對四環(huán)素耐藥的難辨梭菌引起的假膜性腸炎，有死亡危險。此種情況必須停藥并口服萬古霉素或甲硝唑。3.對骨、牙生長的影響

四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合。妊娠五個月以上的婦女服用這類抗生素，可使出生的幼兒乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉積，引起畸形或生長抑制。

4.其他

肝臟損害，加劇原有的腎功能不全，影響氨基酸代謝而增加氮質(zhì)血癥，還可引起藥熱和皮疹等過敏反應(yīng)。多西環(huán)素

抗菌譜同四環(huán)素，抗菌活性比四環(huán)素強2～10倍，具有強效、速效、長效的特點。對耐土霉素或四環(huán)素的金葡菌仍有效。是四環(huán)素類適應(yīng)癥中的首選，尤其適于腎外感染伴腎衰者，也是膽道系統(tǒng)感染的首選。

不良反應(yīng)常見消