實(shí)施2010版GMP困惑的思考-丁德海20121.03.26

廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心顧問國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局高級(jí)研修院客座教授丁德海2012.03.26.實(shí)施2010版GMP困惑的思考1、“第21條：企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人，全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理?！笨煞窭斫鉃椋骸捌髽I(yè)負(fù)責(zé)人可以與兼任質(zhì)量受權(quán)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人？”

思考：

a、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任。b、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。c、應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾。d、企業(yè)負(fù)責(zé)人不應(yīng)與兼任質(zhì)量受權(quán)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人。（應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾?！诙畻l）

2、“第四十六條：1）、生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房”，對(duì)獨(dú)立的廠房如何理解？第四十六條：意見：（1）“獨(dú)立廠房”至少應(yīng)有以下幾點(diǎn)：

a.生產(chǎn)車間本身要獨(dú)立建筑（與其它建筑有間距）。b.檢驗(yàn)、飯?zhí)?、倉(cāng)庫建筑也最好分開，如無法分開，檢驗(yàn)、倉(cāng)庫應(yīng)有專區(qū)，并有防止污染的措施。進(jìn)入飯?zhí)玫娜藛T應(yīng)更衣、洗手洗臉等。c.倉(cāng)庫的取樣要有專門的場(chǎng)所、專用的工具。2、第四十六條：2）、細(xì)胞毒性和非細(xì)胞毒性（如免疫增強(qiáng)劑）的抗腫瘤原料藥及制劑，能否共用設(shè)施設(shè)備？(如空氣凈化系統(tǒng))思考：（2）因?yàn)榧?xì)胞毒性抗腫瘤藥物具有致畸、致癌作用，非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥可能會(huì)用到非腫瘤病人身上，故不建議共用。

對(duì)已建成的車間存在細(xì)胞毒性和非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物制劑共線生產(chǎn)的，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行階段性生產(chǎn)方式，絕不能同時(shí)生產(chǎn)。

新車間建議分開。2、“第四十六條：3）、性激素類和非性激素類避孕藥、避孕藥與人流藥能否共用設(shè)施設(shè)備，如空氣凈化系統(tǒng)？思考：（3）避孕藥與人流藥作用機(jī)理相反的激素，生產(chǎn)、包裝一定要分開。2、“第四十六條：4）、

細(xì)胞毒類、激素類、高活性化學(xué)藥品類的產(chǎn)品，是否需要專用外包裝區(qū)，能否只設(shè)隔斷？思考：（4）除性激素類、除β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品，不可共用外包裝區(qū)，生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，包括外包裝區(qū)。采取隔離措施，同時(shí)包裝業(yè)不可取。3、“第43條廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染?！贝藯l款的疑問為：1）當(dāng)采取的物理措施不足以有效防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入時(shí)，是否可以適當(dāng)使用滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等措施來達(dá)到有效防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入？思考：不可2）熒光滅蚊燈應(yīng)如何安裝才能起到殺蚊和防蚊進(jìn)入潔凈區(qū)？思考：在潔凈區(qū)的參觀走廊。4、“第49條潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒?！贝藯l款的疑問為：1）D級(jí)潔凈區(qū)的地面能否采用水磨石地板，還是一定要采用環(huán)氧樹脂？思考：不宜采用水磨石地面。2）D級(jí)潔凈區(qū)是否允許有防護(hù)欄，如果有是否一定要對(duì)防護(hù)欄與地面接觸的部位進(jìn)行密封處理？思考：

D級(jí)潔凈區(qū)通常允許有防護(hù)欄，與地面接觸的部位進(jìn)行密封處理。3）D級(jí)潔凈區(qū)墻與地面接觸的部位是否可以不用圓弧條？思考：

D級(jí)區(qū)墻與地面接觸的部位應(yīng)成圓弧型。4）是否允許在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置電閘或照明燈開關(guān)？思考：在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置電閘或照明燈開關(guān)應(yīng)有防止污染的措施，防爆車間應(yīng)有防爆照明燈開關(guān)。5、“第50條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)?！贝藯l款的疑問為：對(duì)D級(jí)潔凈區(qū)，是否要求燈罩與潔凈區(qū)內(nèi)表面密封，燈管的更換應(yīng)設(shè)計(jì)從潔凈區(qū)外表面更換？思考：基本原則是確保潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間不應(yīng)有縫隙。內(nèi)外均可，最好在技術(shù)夾層進(jìn)行。6、“第53條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔?！贝藯l款的疑問為：1）中間產(chǎn)品的取樣是否要求將物料移到有捕塵設(shè)施的房間內(nèi)進(jìn)行，如顆粒存放間、涼片間、片芯存放間是否要求增加捕塵設(shè)施？思考：沒必要。2）D級(jí)潔凈區(qū)捕塵罩能否采用頂面抽風(fēng)或側(cè)面抽風(fēng)，還是采用其它的方式？思考：

D級(jí)潔凈區(qū)捕塵罩采用采用頂面抽風(fēng)或側(cè)面抽風(fēng)均可，根據(jù)具體工藝確定，最好設(shè)備自帶除塵或設(shè)備本身能防止粉塵的產(chǎn)生，防塵為主，撲塵作補(bǔ)充。7、是否一定要有“單獨(dú)的取樣室”來完成取樣工作？取樣車行不行？思考：（1）無菌藥品取樣應(yīng)建設(shè)單獨(dú)的取樣室，取樣車不行。特殊情況下，若在車間取樣，應(yīng)規(guī)定有效措施，防止與物料、產(chǎn)品發(fā)生混淆或交叉污染。（3）非無菌藥品取樣最好是建設(shè)單獨(dú)的取樣室；如采用取樣車取樣，取樣車存放和使用的周圍的環(huán)境應(yīng)有所控制，有專門的房間；特殊情況下，若在車間取樣，應(yīng)規(guī)定有效措施，防止與物料、產(chǎn)品發(fā)生混淆或交叉污染。8、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)中“沉降菌”和“浮游菌”項(xiàng)目，2010年版GMP只有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，無靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，日常監(jiān)測(cè)若需監(jiān)測(cè)靜態(tài)的，不知是否可以按國(guó)標(biāo)執(zhí)行（國(guó)標(biāo)先于本規(guī)范發(fā)布）？思考：日常監(jiān)測(cè)通常不需監(jiān)測(cè)靜態(tài)，在驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)靜態(tài)。可以參考國(guó)標(biāo)執(zhí)行，也可以參照C級(jí)的靜態(tài)執(zhí)行。9、粉針分裝工序安裝在線塵埃粒子數(shù)監(jiān)控儀，但指標(biāo)經(jīng)常超標(biāo)，應(yīng)怎樣處理為好？思考：第十條

應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。……灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

企業(yè)應(yīng)通過驗(yàn)證確定超標(biāo)的范圍，出現(xiàn)異常情況再做偏差處理。10、水批量的概念，如何理解？如何實(shí)施？思考：通常情況下，工藝用水不應(yīng)分批號(hào)。11、

潔凈壓縮空氣、N2的管道是否要定期清洗和滅菌？終端過濾器是否每天要折洗和滅菌？并進(jìn)行完整性測(cè)試？思考：要定期滅菌，可以用殺孢子劑，有的企業(yè)六個(gè)月一次。建議加兩級(jí)過濾，降低單一過濾器破損后的風(fēng)險(xiǎn)。過濾器后至使用點(diǎn)這一段的清潔應(yīng)和生產(chǎn)清潔一樣，并進(jìn)行完整性測(cè)試。12、生產(chǎn)同品種、同規(guī)格轉(zhuǎn)換不同批號(hào)時(shí)，其清潔工作的范圍是如何考慮的？思考：連續(xù)生產(chǎn)同品種、同規(guī)格轉(zhuǎn)換不同批號(hào)時(shí)可分為大清場(chǎng)和小清場(chǎng)。大清場(chǎng)為全面徹底清場(chǎng)，如八批或三天至五天。小清場(chǎng)是換批時(shí)，必須對(duì)環(huán)境、設(shè)備、物料及產(chǎn)品、文件、容器具等進(jìn)行清潔和清理，設(shè)備不必拆開清潔。小清場(chǎng)的頻次必須經(jīng)過驗(yàn)證特別是已知和未知和雜質(zhì)的變化情況，必須有驗(yàn)證數(shù)據(jù)證明。

間歇生產(chǎn)必須每批徹底清場(chǎng)。13、

軋蓋是否必須采用獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)？思考：視具體情況而定，最好獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)。14、軋蓋人流可否利用原有進(jìn)入D級(jí)系統(tǒng)增加二次更衣進(jìn)入C級(jí)軋蓋間？思考：視具體情況而定。15、進(jìn)入潔凈室所配套的更衣室的潔凈級(jí)別問題，如B級(jí)的更衣設(shè)施有：換鞋→脫外衣→洗手→穿無菌內(nèi)衣→穿無菌外衣→氣鎖→B級(jí)走廊→A/B級(jí)操作間，每個(gè)房間的潔凈級(jí)別如何定？壓差如何設(shè)定？條款中“應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室”，是在更衣的最后一間做氣鎖還是在更衣不同階段都設(shè)計(jì)氣鎖？思考：（1）“穿無菌內(nèi)衣”至少C級(jí)。（2）“穿無菌外衣”達(dá)到B級(jí)。（3）氣鎖間為B級(jí)，手消可設(shè)在氣鎖間。（另一種意見：也可以不設(shè)此室，也可將無菌外衣與氣鎖設(shè)在一起。）16、無菌生產(chǎn)潔凈級(jí)別相關(guān)問題（1）凍干工藝中，人員在A級(jí)下短時(shí)間操作（半壓塞西林瓶轉(zhuǎn)運(yùn)到層流小車，再到凍干機(jī)）是否允許？（2）軋蓋“A級(jí)送風(fēng)環(huán)境”靜態(tài)時(shí)必須符合A級(jí)要求，動(dòng)態(tài)是否不需要任何監(jiān)測(cè)？（3）鋁蓋清洗、干燥、滅菌操作環(huán)境的潔凈度是什么級(jí)別？思考：（1）凍干工藝中，人員干預(yù)可以接受，關(guān)鍵是要看怎么干預(yù)，一定要采用防止污染的措施，通過隔離系統(tǒng)的手套操作。帶手套直接操作，必須有檢測(cè)數(shù)據(jù)證明，實(shí)際上是不可能的。（2）動(dòng)態(tài)要監(jiān)測(cè)，不需要連續(xù)監(jiān)測(cè)。（3）首先看是B+A還是C+A軋蓋。鋁蓋清洗設(shè)D級(jí)，干燥設(shè)D級(jí)，滅菌后的操作環(huán)境在C級(jí)或B級(jí)，與軋蓋環(huán)境級(jí)別相一致。17、非最終滅菌產(chǎn)品的軋蓋中，（1）未完成軋蓋視為“未密封”狀態(tài)，一般要求是B+A，但可以根據(jù)產(chǎn)品密封性、鋁蓋特性、軋蓋設(shè)備設(shè)計(jì)，可以設(shè)在C+A或D+A，具體要做到哪些才可以？（2）軋蓋是否需要配置單獨(dú)的人物流系統(tǒng)或者空調(diào)系統(tǒng)？如果只配套單獨(dú)人物流系統(tǒng)，軋蓋間空調(diào)回風(fēng)作高效過濾處理，是否可達(dá)到要求？思考：（1）一般設(shè)在C+A比較易接受，要帶自動(dòng)剔除裝置，一般建議選擇“前剔除”的方式，“后剔除”也可以。還應(yīng)有除鋁屑措施，防止對(duì)前工序的污染。（2）軋蓋需要獨(dú)立的房間及相應(yīng)的人物流系統(tǒng)，通?？諝鈨艋到y(tǒng)也應(yīng)獨(dú)立。18、直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌的操作區(qū)域?yàn)镈級(jí)潔凈級(jí)別，如果把此區(qū)域提升為C級(jí)潔凈級(jí)別，能更好地控制風(fēng)險(xiǎn)，還是說提升級(jí)別后，造成部分功能間難達(dá)到相應(yīng)的級(jí)別控制？如配液區(qū)（比如有活性炭）與器具清洗區(qū)同時(shí)設(shè)計(jì)在C級(jí)區(qū),如何防止交叉污染？思考：（1）提升級(jí)別可以。（2）濃配與稀配分開，最好不在一個(gè)潔凈區(qū)域。提升級(jí)別不一定能能更好地控制風(fēng)險(xiǎn)。19、新版GMP對(duì)微生物檢驗(yàn)、無菌檢驗(yàn)操作室要求，是在B級(jí)環(huán)境還是在C級(jí)環(huán)境？其環(huán)境監(jiān)測(cè)是否沉降菌與浮游菌都需要檢測(cè)？其對(duì)外傳遞窗是否要設(shè)置送風(fēng)自凈系統(tǒng)？傳遞窗是否要設(shè)置壓差裝置？思考：（1）、微生物檢驗(yàn)、無菌檢驗(yàn)操作室按藥典萬級(jí)環(huán)境、局部百級(jí)即可。無菌檢驗(yàn)操作室按B+A也可。（2）微生物檢驗(yàn)、無菌檢驗(yàn)操作室人，物，空調(diào)全部分開。（3）對(duì)應(yīng)環(huán)境的驗(yàn)證工作全做，可做浮游不做沉降。（4）D級(jí)區(qū)進(jìn)入B級(jí)區(qū)的傳遞窗設(shè)自凈系統(tǒng)，一般區(qū)進(jìn)入D級(jí)不用設(shè)自凈系統(tǒng)，一般區(qū)進(jìn)入C級(jí)最好設(shè)自凈系統(tǒng)。（5）、傳遞窗所在房間有壓差表即可。20、若B級(jí)區(qū)域設(shè)置在C級(jí)區(qū)內(nèi)，B級(jí)區(qū)工作人員經(jīng)過C級(jí)區(qū)后可否經(jīng)過換鞋、直接穿無菌外衣后進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)？思考：不建議采用這種方式，進(jìn)B級(jí)，應(yīng)穿無菌內(nèi)衣，這種方式難以達(dá)到。21、如何對(duì)不需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法作確認(rèn)？思考：答：檢驗(yàn)方法作確認(rèn)可以理解為簡(jiǎn)要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證，已含量為例，一般應(yīng)確認(rèn)準(zhǔn)確度、系統(tǒng)重復(fù)性、分析重復(fù)性、專屬性。22、同一生產(chǎn)操作間有兩條塑瓶包裝線，同時(shí)生產(chǎn)同一品種規(guī)格的產(chǎn)品時(shí)是否不用隔離措施？

若兩條生產(chǎn)線中間有隔離措施，是否可生產(chǎn)不同品種規(guī)格產(chǎn)品？23、潔凈室是否必須要有專門的潔具清洗間和潔具儲(chǔ)存間？如采用集中配送方式。如建立潔具集中清洗和滅菌中心。思考：不建議采用。24、附錄5中藥制劑第11條：“中藥提取、濃縮、收膏工序采用敞口方式進(jìn)行生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈級(jí)別相適應(yīng)，”若濃縮為多級(jí)方式，前濃縮為敞口方式的，是否也必須按此要求設(shè)置？思考：提取不允許敞口操作，當(dāng)然包括前濃縮。25、附錄5中藥制劑第15條：非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房?jī)?nèi)生產(chǎn)，但必須進(jìn)行有效的控制與管理。a、對(duì)“其它物殊的中藥制劑”不理解，煎煮茶是否屬于“其他物殊的中藥制劑”的范疇？b、煎煮茶的制茶、內(nèi)包工序是否可在非潔凈廠房?jī)?nèi)生產(chǎn)。思考：a.其它物殊的中藥制劑b.煎煮茶的制茶，內(nèi)包工序可以在非潔凈區(qū)生產(chǎn)。26、第四十八條：口服固體制劑等非無菌制劑的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。問題：是否意味著企業(yè)可自行制定D級(jí)潔凈區(qū)微生物監(jiān)控措施及控制標(biāo)準(zhǔn)？思考：微粒靜態(tài)達(dá)到D級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，做驗(yàn)證時(shí)微生物應(yīng)動(dòng)靜全部做。日常監(jiān)控應(yīng)做動(dòng)態(tài)微生物。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸镏笜?biāo)和頻次。27、如何理解“浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等敞口操作工序，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)”？思考：應(yīng)當(dāng)與制劑生產(chǎn)的潔凈要求一致，微生物指標(biāo)由企業(yè)定。28、是否中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混和后直接入藥的，則粉碎、過篩、混合等敞口工序，只要求廠房密閉、有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，沒有潔凈級(jí)別的要求？人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作參照潔凈區(qū)管理？思考：粉碎等區(qū)域至少應(yīng)當(dāng)配有中效以上的空調(diào)過濾系統(tǒng)，送潔凈風(fēng)，并對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的溫、濕度進(jìn)行控制。日前大多企業(yè)采用輻照滅菌，屬于行業(yè)性問題。29、“GMP規(guī)范”中B級(jí)區(qū)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)相差100倍，靜態(tài)與動(dòng)態(tài)哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn)更難達(dá)到？設(shè)計(jì)確認(rèn)時(shí)，是以哪一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算換氣次數(shù)？思考：一般是動(dòng)態(tài)難達(dá)到，設(shè)計(jì)可以按照靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，但也必須考慮動(dòng)態(tài)的要求，哪一個(gè)更難達(dá)到與工藝，人員，設(shè)備等因素相關(guān)，并無簡(jiǎn)單的對(duì)應(yīng)關(guān)系。30、無菌藥品生產(chǎn)過程中“因故停機(jī)”再次開啟空調(diào)系統(tǒng)時(shí)，不同停機(jī)時(shí)間對(duì)生產(chǎn)的影響不同，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)如何處理？停機(jī)過程能否在模擬分裝中通過“人為停機(jī)”進(jìn)行驗(yàn)證模擬，從而確定可以接受的停機(jī)時(shí)間？思考：（1）備用電機(jī)；采用雙回路，減少發(fā)電機(jī)響應(yīng)時(shí)間。（2）可以通過模擬驗(yàn)證。敞口產(chǎn)品一定報(bào)廢。32、理論上講，空氣中的細(xì)菌可以通過過濾塵埃去除，沒必要另外進(jìn)行空氣消毒。但目前國(guó)內(nèi)藥廠很多采用氣體熏蒸方式。目前為止，