中國人群慢性心衰流行病學(xué)調(diào)查

中國人群慢性心衰流行病學(xué)調(diào)查

心力衰竭（心力衰竭）是一種復(fù)雜的臨床癥狀，是各種心臟病的嚴(yán)重階段。其發(fā)病率高,5年存活率與惡性腫瘤相仿。在美國心臟病學(xué)院(AmericaCardiologyCollege)2003年年會開幕式的SIMONDACK講座上,Braunwald教授將心衰稱作為心臟病最后的大戰(zhàn)場,且近期內(nèi)心衰的發(fā)病率仍將繼續(xù)增長。因此,心衰正在成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥。一、特征分析:中國年性犯罪在高血壓中所占比例不高,有上升據(jù)國外統(tǒng)計,人群中心衰的患病率約為1.5%~2.0%,65歲以上人群可達(dá)6%~10%。且在過去的40年中,由心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍。然而,作為一個人口大國,我國一直沒有心衰的流行病學(xué)資料?？上驳氖?在2000年,由中國心血管健康多中心合作研究,于2003年首次報道了我國人群慢性心衰的流行病學(xué)結(jié)果。本研究共隨機(jī)抽樣調(diào)查35~74歲城鄉(xiāng)居民共15518人,心衰患病率為0.9%;其中男性為0.7%,女性為1.0%,女性患病率高于男性(P<0.05),不同于西方國家的男性高于女性。這種差異可能和我國風(fēng)濕性瓣膜病心衰發(fā)病率較高有關(guān),而后者多見于女性。35~44歲、45~54歲、55~64歲、65~74歲年齡組的心衰患病率分別為0.4%、1.0%、1.3%和1.3%;隨著年齡增高,心衰的患病率顯著上升(P<0.01)。城市人群心衰患病率為1.1%,農(nóng)村為0.8%,城市高于農(nóng)村。我國北方地區(qū)心衰患病率為1.4%;南方地區(qū)為0.5%,北方明顯高于南方(P<0.01)。這種城鄉(xiāng)比例和地區(qū)分布,正是與冠心病和高血壓的地區(qū)分布相一致。1990~1991年的我國心血管病趨勢及其決定因素的監(jiān)測(MONICA)的結(jié)果顯示,冠心病急性事件標(biāo)化發(fā)病率:北方省份男性為47.5~94.5/10萬,女性為10.5~40.0/10萬;南方省份男性為5.0~8.5/10萬,女性為0.5~3.0/10萬。1991年我國第三次全國高血壓抽樣調(diào)查,高血壓患病率地區(qū)分布為北高南低,且自東北向西南遞減,城鄉(xiāng)間對比是城市高于農(nóng)村。而冠心病和高血壓正是心衰的最主要病因。據(jù)我國部分地區(qū)42家醫(yī)院,1980、1990、2000年3個全年段,心衰住院病例共10714例回顧性調(diào)查,心衰的病因:冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%,居各病因之首。高血壓病由8.0%上升至12.9%。而風(fēng)濕性心瓣膜病則由34.4%下降至18.6%。中國心血管健康多中心合作研究的樣本量雖然不是很大,但經(jīng)過四個階段的嚴(yán)格抽樣過程,使樣本具有很好的代表性;各年齡組的人數(shù)構(gòu)成和全國人口普查的年齡構(gòu)成比一致,抽取的樣本能夠正確地反映人口總體的特征;男、女以及城、鄉(xiāng)比例均衡。且82%的應(yīng)答率是比較高的。因此,15518人的樣本大小應(yīng)該足以提供一個準(zhǔn)確的心衰患病率及危險因素水平的估計。我國心衰的患病率雖然低于西方,但按計算,我國35~74歲成年人中仍約有400萬心衰患者,因此,心衰也正在成為我國心血管病領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問題。另據(jù)我國部分地區(qū)42家醫(yī)院1980、1990、2000年3個全年段,心衰住院病例共10714例的回顧性調(diào)查,除上述心衰病因構(gòu)成比的變化外,心衰患者占同期心血管病住院患者比例沒有下降,3個年段分別為17.9%、16.3%、16.9%。各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率,3個年段分別為15.4%、8.2%、12.3%比5.6%、6.2%與2.6%。如按比例計,心衰患者死亡數(shù)占心血管病患者死亡數(shù)之比為39.9%、37.7%及41.1%,提示心衰的預(yù)后嚴(yán)重。心衰的死亡原因則依次為:泵衰竭(59%)、心律失常(13%)、猝死(13%)。二、基礎(chǔ)與機(jī)制的研究1.對心肌細(xì)胞增殖和心肌組織功能的影響雖然心衰沒有單一的發(fā)病機(jī)制的理論,然而,從20世紀(jì)90年代以后,已逐漸明確心肌重塑是心衰發(fā)生、發(fā)展的分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。心肌重塑的特征是:心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡和心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的變化。病理性心肌細(xì)胞肥大的分子生物學(xué)特征就是胚胎基因再表達(dá),包括與收縮功能有關(guān)的收縮蛋白和鈣調(diào)節(jié)的基因的改變。這種胚胎表型的心肌不僅收縮功能低下,且生存時間縮短,從而促進(jìn)心衰的發(fā)展。我國學(xué)者在這方面的研究工作正在逐步深入。例如:對心臟病患者超負(fù)荷心房肌肌球蛋白重鏈(MyHC)mRNA的表達(dá)研究表明,α-MHC下降、而胚胎表型的β-MHC上升。應(yīng)用乳鼠培養(yǎng)心肌細(xì)胞的研究表明,內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大,且使α-MHC向β-MHC轉(zhuǎn)化,一氧化氮(NO)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑saralysin則可逆轉(zhuǎn)上述變化。風(fēng)濕性心臟病心衰患者左室心肌的研究表明,心肌肌球蛋白輕鏈(VMLC)-1、2相對含量較正常對照組顯著下降,尤以VMLC-2含量下降更為顯著;VMLC-1、VMLC-2組成比例發(fā)生了明顯的改變;VMLC-1、2相對含量的變化與心排血量、心臟指數(shù)、左心做功、左心做功指數(shù)、每搏量、每搏指數(shù)等心功能指標(biāo)密切相關(guān)。提示VMLC兩亞型含量的下降和比值的改變參與了心衰的發(fā)生發(fā)展。近年來,心肌細(xì)胞凋亡在心肌重塑中的作用愈來愈受到重視,很可能是使心衰從“代償”向“失代償”轉(zhuǎn)折的關(guān)鍵因素。心肌細(xì)胞凋亡或壞死與調(diào)節(jié)收縮功能有關(guān)的病理性心肌細(xì)胞肥大胚胎基因再表達(dá)的改變,是產(chǎn)生進(jìn)行性心衰的兩個基本過程。國內(nèi)研究表明;血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可誘導(dǎo)培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞凋亡。具有與AngⅡ生理作用相拮抗的Ang(1-7)能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大,其作用受體不是AT1或AT2,而是通過一種特殊的受體介導(dǎo)。結(jié)扎冠狀動脈大鼠心衰模型、自發(fā)性高血壓大鼠心衰后,心肌細(xì)胞凋亡均增加,而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可改善之。觀察冠狀動脈結(jié)扎大鼠心衰不同時期心室組織中細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)改變的研究,提示HCY-2,hbLIM、HRG-1、p21、p27、p57基因均參與作用。冠狀動脈結(jié)扎大鼠心衰模型,左室心肌細(xì)胞凋亡率顯著高于對照組,肌漿網(wǎng)鈣泵(SERCA2a)活性顯著降低?？ňS地洛可以劑量依賴地降低心肌細(xì)胞凋亡率;使SERCA2a活性增加。通過對心衰患者的觀察,表明患者血清中細(xì)胞凋亡抑制因子Fas/Apo-1水平顯著高于正常對照組,不同病因的心衰患者并無差別;經(jīng)ACEI和β-受體阻滯劑比索洛爾治療后,血清Fas/Apo-1水平有下降趨勢,但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。另有報道,心衰患者血清心肌肌鈣蛋白含量增加,與左心室(LVEF)射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān),提示心衰患者有心肌細(xì)胞壞死現(xiàn)象。心衰時,心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化可表現(xiàn)為纖維膠原的過度沉積或不適當(dāng)?shù)慕到?。國?nèi)研究提示,AngⅡ可促進(jìn)培養(yǎng)乳鼠成纖維細(xì)胞增殖。應(yīng)用腹主動脈結(jié)扎的大鼠壓力負(fù)荷心衰模型表明,大鼠心肌解偶聯(lián)蛋白-2(UCP-2)表達(dá)增加,可能參與了心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展。應(yīng)用冠狀動脈內(nèi)反復(fù)多次微球栓塞法造成羊慢性心衰模型,表明左心室心肌間質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2的活性持續(xù)增高,可能參與了左室的擴(kuò)張。臨床研究表明,擴(kuò)張型心肌病患者心肌活檢標(biāo)本,Ⅰ、Ⅱ型膠原顯著增多,有灶性或融合成片的纖維替代區(qū);而風(fēng)心病換瓣手術(shù)取材心肌則修補(bǔ)性疤痕少見。衰竭心肌能量耗竭,伴能量代謝障礙亦是心衰的特征。國內(nèi)心衰患者的心肌活檢標(biāo)本顯示,心肌細(xì)胞線粒體膜磷脂定位呈現(xiàn)不同程度的脫失性改變,脫失程度愈重,心功能愈差,生存率亦愈低。另有報道換瓣手術(shù)者左室細(xì)胞總ATP酶、線粒體ATP酶、琥珀酸脫氫酶、細(xì)胞色素氧化酶活性均較正常人明顯降低,提示心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生和利用均有障礙,上述指標(biāo)與LVEF呈正相關(guān)。2.其他特殊類型心力衰竭的研究在初始的心肌損傷以后,有多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活,例如:去甲腎上腺素(NE)、AngⅡ、醛固酮(ALD)、內(nèi)皮素(ET)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等,在心衰患者均有循環(huán)水平或組織水平的升高。神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活促進(jìn)心肌重塑,加重心肌損傷和心功能惡化,后者又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子等,如此形成惡性循環(huán)。有關(guān)這方面的報道,國內(nèi)亦愈來愈多。國內(nèi)關(guān)于β受體通路與心衰的研究,開展得較早。有報道,換瓣手術(shù)取材心肌的β-受體密度(βmax)和cAMP均與左心室重量指數(shù)(LVMI)顯著負(fù)相關(guān);NYHAⅢ級患者較之Ⅱ級患者更低,提示心肌Bmax能反映心室重塑和心功能受損程度。同時測定外周血淋巴細(xì)胞的Bmax,其變化與心肌細(xì)胞相似,二者密切正相關(guān),提示血淋巴細(xì)胞的Bmax可作為心肌Bmax的替代指標(biāo)。國內(nèi)很多報道心衰患者血淋巴細(xì)胞β受體密度降低;血NE、E升高,β受體阻滯劑美托洛爾和ACEI治療后可以改善。另有觀察認(rèn)為心衰患者室性心律失常(VA)的發(fā)生可能與β受體系統(tǒng)有關(guān),美托洛爾急性藥物試驗提示對室性心律失常有效且安全,長程治療結(jié)果亦相似。國外應(yīng)用β-受體阻滯劑治療心衰的臨床試驗亦證實能降低猝死。最近,國內(nèi)應(yīng)用異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的大鼠心衰模型,進(jìn)一步研究了β1、β2、β3腎上腺素能受體(β1AR、β2AR、β3AR)mRNA表達(dá)水平,以及β3受體激動劑(BRL-37344)的作用。結(jié)果表明,心衰時,β1ARmRNA水平降低,β2ARmRNA變化不明顯;而β3ARmRNA水平明顯增高。應(yīng)用β3AR激動劑后,上述變化更顯著;心衰更加惡化;ISO組和BRL組死亡率增加,而以BRL組最高。本實驗對β3AR的研究啟發(fā)了藥物開發(fā)和治療的新思路。冠狀動脈結(jié)扎的大鼠心衰模型,β1受體密度和β1受體mRNA表達(dá)顯著降低。循環(huán)心鈉素(ANP)、NE和E水平顯著增加;心肌組織中NE水平顯著降低。應(yīng)用美托洛爾和卡維地洛后可顯著增加心肌組織中NE水平;對循環(huán)NE水平無明顯影響;但可明顯降低升高的循環(huán)中ANP和E水平。國內(nèi)對腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)通路的研究表明:Wistar大鼠心衰模型,心肌組織AngⅡ含量、ACE活性顯著升高;心臟重量指數(shù)增高,心肌細(xì)胞肥大,間質(zhì)增生,膠原蛋白沉積,但循環(huán)血AngⅡ含量和ACE活性無明顯改變,提示心臟局部RAS參與了心肌重塑過程。而ACEI培哚普利可有效地改善心肌重塑和心衰。另外對心衰者的研究亦表明,心肌AngⅡ含量與CI顯著負(fù)相關(guān);與心肌超微結(jié)構(gòu)改變則顯著正相關(guān)。有關(guān)心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌的變化,報道甚多。如ANP升高,且與心衰病情相關(guān);腦鈉素(BNP)和ANP在無癥狀心衰時已有升高。心衰時血精氨酸的升高可能與稀釋性低鈉血癥有關(guān)。此外,心衰時血漿ET、β-內(nèi)啡肽、NO、5-羥色胺、神經(jīng)肽-Y、腎上腺髓質(zhì)素(AM)的升高均有報道,且與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)。近年來,對炎癥性細(xì)胞因子在心衰中的作用備受關(guān)注。應(yīng)用異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心衰模型的研究表明,血清及心肌組織腫瘤壞死因子(TNF-α)均明顯增高,應(yīng)用TNF-α拮抗劑Enbrel能改善心功能,減輕左室重塑,且使心肌IL-1β表達(dá)水平亦下降,可能是細(xì)胞因子之間的相互作用結(jié)果。臨床上,有多篇報道,心衰時,TNF-α、白介素(IL-2和IL-6)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)均有升高,且隨心功能損害程度加重而升高。培哚普利較常規(guī)治療降低TNF-α、IL-1、IL-6、sICAM-1和Fas/Apo1的作用更為明顯。另有報道,心衰患者TNF-α和IL-6明顯增高。以卡托普利、利尿劑、洋地黃和硝酸酯類治療作為對照組,另一組加用多巴酚丁胺治療10天。結(jié)果兩組均能升高LVEF,且以多巴酚丁胺組更為明顯。然而,有意義的是,對照組治療后血TNF-α和IL-6有顯著降低,而多巴酚丁胺組卻無明顯變化,提示了臨床改善與神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子變化的不一致性。此外,自身抗體在心衰中的作用亦有了初步的探索。對慢性心衰患者的檢測表明,β2α1腎上腺素能受體和AT1受體的自身抗體不僅存在于多種心臟病心衰患者的血清中,而且抗體滴度也明顯高于正常組。各種病因的心臟病(缺血性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、高血壓心臟病)之間并無差別。約63%~67%的心衰患者同時具有雙抗體陽性;53.7%的患者同時具有三種抗體陽性,提示免疫機(jī)制可能參與了心衰的發(fā)病。另有報道,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用β-受體阻滯劑比索洛爾治療,可使心衰患者β1和M2受體自身抗體轉(zhuǎn)陰、滴度下降,同時伴有心功能的明顯改善。三、呼吸對anp、ntpep的敏感性檢測慢性收縮性心力衰竭的診斷仍然是根據(jù)臨床評估來診斷,即:左心腔增大、左心室收縮末容量增加和LVEF≤40%。2001年歐洲心衰指南建議以腦利鈉肽(BNP)作為篩選診斷心衰的指標(biāo),以鑒別心源性和非心源性呼吸困難。我國亦已有初步報道。對111例呼吸困難患者測定Nt-proANP和NtproBNP,結(jié)果有呼吸困難心衰組較有呼吸困難非心衰組顯著增高。ANP診斷心衰的敏感性和特異性分別各為90%;BNP診斷心衰的敏感性為94%;特異性為95%。上述資料表明,ANP特別是BNP對心衰的診斷有高敏感性和特異性,對于鑒別呼吸困難是否為心源性具有重要意義。四、血管緊張素1型受體抗劑早年國內(nèi)大多數(shù)研究均為小樣本、藥物療效的短期觀察。觀察指標(biāo)均為臨床療效和(或)血液動力學(xué)變化。所觀察的藥物包括各種正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑等,多數(shù)表明有良好的短期療效。值得注意的是,我國于20世紀(jì)70年代中期開始應(yīng)用地高辛維持量療法以后,有報道地高辛中毒發(fā)生率已明顯下降。ACEI卡托普利治療心衰于20世紀(jì)80年代中期已有報道,最初作為血管擴(kuò)張劑應(yīng)用于心衰,隨著神經(jīng)內(nèi)分泌激活不利于慢性心衰的概念逐步被認(rèn)可,ACEI作為能降低心衰死亡率的第一類神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的地位亦已被確認(rèn),并已在國內(nèi)廣泛應(yīng)用。繼卡托普利之后,培哚普利、依那普利、苯那普利、福辛普利、西拉普利均有治療心衰的報道,并有良好的臨床療效。有報道應(yīng)用培哚普利治療心衰72例,隨訪時間長達(dá)4年,結(jié)果培哚普利組心功能改善,因心衰再住院率和死亡率均較常規(guī)治療對照組有顯著下降。醛固酮有獨立于AngⅡ和相加于AngⅡ的對心肌重塑的不良作用,特別是對心肌纖維化的作用。因此,早年作為保鉀利尿劑的螺內(nèi)酯,近年來作為醛固酮受體拮抗劑,已與ACEI聯(lián)合治療心衰,但劑量小于作為利尿應(yīng)用。國內(nèi)亦已有少數(shù)相應(yīng)報道,但所用劑量大于國外報道。在嚴(yán)密監(jiān)測血鉀與血肌酐的情況下,并無不良反應(yīng),當(dāng)心衰患者因咳嗽等不良反應(yīng)不能耐受ACEI時,血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(ARB)可作為二線藥物替代應(yīng)用。我國亦已有應(yīng)用ARB纈沙坦和氯沙坦治療心衰取得療效的報道。β-受體阻滯劑,因其強(qiáng)力的負(fù)性肌力作用,一直被禁用于心衰的治療。然而,國際上多個有對照的、隨機(jī)、雙盲臨床試驗卻證實了β受體阻滯劑不僅能降低慢性心衰的死亡率、住院率,特別還能降低猝死。β-受體阻滯劑之所以能從心衰的禁忌證轉(zhuǎn)而成為心衰的常規(guī)治療,就是基于長期治療的“生物學(xué)效應(yīng)”與短期治療的負(fù)性肌力作用截然相反。而一些能即刻改善血液動力學(xué)異常的正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑,長期治療卻增加死亡率和病殘率,地高辛是惟一的不增加心衰死亡率的正性肌力藥。由此,導(dǎo)致了心衰治療概念的根本性的轉(zhuǎn)變,即:從短期血液動力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的、修復(fù)性的策略,目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。以往,“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”一直被認(rèn)為是心衰的經(jīng)典治療,現(xiàn)今,已被新的常規(guī)治療或標(biāo)準(zhǔn)治療所取代,即:“以神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的三大類或四大類藥物的聯(lián)合應(yīng)用;亦就是利尿劑、ACEI、β-受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用,必要時再加上地高辛”。通過中華醫(yī)學(xué)會各種渠道的繼續(xù)教育,這一根本概念的轉(zhuǎn)變正在全國范圍內(nèi)逐步被接受。近幾年來,應(yīng)用β-受體阻滯劑治療慢性心衰已有多篇報道,所用制劑有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛和阿替洛爾。都是在利尿劑、ACEI和地高辛的基礎(chǔ)上加用。入選病例最大年齡達(dá)84歲。與常規(guī)治療相比,結(jié)果均能改善臨床心功能,還有報道LVEF上升,左室收縮末容積和舒張末容積縮小者。此外,有報道將環(huán)磷酸腺苷葡甲胺與美托洛爾合用治療難治性心力衰竭,以對抗美托洛爾初期的負(fù)性肌力作用。結(jié)果表明,加用環(huán)磷酸腺苷組療效較優(yōu),不良反應(yīng)較少。上述大多數(shù)報道都采用了隨機(jī)、對照(RCT)和盲法設(shè)計,或者采用前瞻性的、隨機(jī)、開放、盲終點(PROBE)設(shè)計。然而,未說明所采用的隨機(jī)方案,很多亦未提供可比的基線資料。樣本量往往偏小(<100例);隨訪時間不夠長(<6個月)。未說明退出、失訪、不依從者的比例;采用“意向治療分析”(intenion-to-treatanalysis)時是否仍納入分析中;以及缺乏事先設(shè)定的終點指標(biāo)等,因此,在一定程度上影響結(jié)果的可靠性。根據(jù)中國部分地區(qū)及上海市1980、1990、2000年3個年段非定群心衰住院患者的回顧性調(diào)查,結(jié)果顯示,心衰治療的藥物各年段均以利尿劑、硝酸酯類和洋地黃類為主,其中洋地黃的使用有下降趨勢,中國部分地區(qū)硝酸酯類的使用還有上升趨勢,2000年占53.0%;而上海地區(qū)則占74.4%。上海市2000年門診心衰病例1次性橫斷面調(diào)查研究,用藥情況與上述相似,硝酸酯類亦高達(dá)77.5%。上海市住院心衰病例的調(diào)查發(fā)現(xiàn),硝酸酯類除少數(shù)兼用于心肌缺血治療外,主要是以心力衰竭治療為目的。至于ACEI和β受體阻滯劑的應(yīng)用雖有上升趨勢,但與治療指南仍有差距。2000年ACEI使用率,中國部分地區(qū)與上海地區(qū)各為40.4%與70.8%,以上海地區(qū)增長迅速。β-受體阻滯劑使用率中國部分地區(qū)與上海地區(qū)各為19%與25%。令人驚異的是,硝酸酯類的應(yīng)用卻是如此的廣泛。早年雖有硝酸酯并肼屈嗪聯(lián)合應(yīng)用有利于慢性心衰的報道(V-HeFTⅠ試驗),但以后的V-HeFTⅡ試驗未