鈦合金在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應用與發(fā)展

鈦合金在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應用與發(fā)展

鈦（ti）及其化合物作為主要生物材料之一，得到了廣泛的開發(fā)和應用。20世紀40年代,Bothe等人把純鈦引入到醫(yī)學領(lǐng)域,60年代Branemark將純鈦用作口腔種植體,70年代Ti-6Al(鋁)-4V(釩)鈦合金被用作髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等外科修復材料。純鈦和Ti-6Al-4V鈦合金的比強度和耐蝕性能優(yōu)異,具有良好的生物相容性,其彈性模量低于鈷鉻合金和不銹鋼,是使用最廣泛的生物金屬材料,占據(jù)醫(yī)用鈦合金使用量的80%以上。但純鈦強度低,無法用于人工髖關(guān)節(jié)、接骨釘和螺釘?shù)雀邚姸瘸辛?gòu)件,主要用于口腔修復及承載力小的骨替換。純鈦的耐磨性也低于鈷鉻合金和不銹鋼,在人體內(nèi)產(chǎn)生的含Ti磨損碎屑易產(chǎn)生炎癥、骨吸收和疼痛等。為提高純鈦的強度和耐磨性,添加各種合金元素,如Ti-6Al-4V鈦合金,但很難避免磨損的發(fā)生。Ti-6Al-4V鈦合金生物相容性不如純鈦,含有的V及其離子的細胞毒性大,因此在醫(yī)療器械領(lǐng)域的使用受到了限制。早期開發(fā)的鈦合金以α+β型為主,如大量使用的Ti-6Al-7Nb(鈮)合金和Ti-5Al-2.5Fe(鐵)合金。20世紀90年代,為了改善生物力學相容性和克服Al、Fe對人體引起的不良反應,美、日等國研制開發(fā)了具有高比強度、高疲勞強度、高生物相容性和低彈性模量的新型β型鈦合金,其特點是■文/繆衛(wèi)東陳桂袁志山朱明使用高生物相容性的元素,具有高耐磨性和耐蝕性。具有特殊功能的鈦合金得到開發(fā),比如具有記憶性和超彈性的鈦鎳形狀記憶合金,已經(jīng)在醫(yī)療器械領(lǐng)域得到廣泛應用。此外,由于鈦合金表面具有生物惰性,不利于成骨細胞的生長,因此鈦合金表面活化技術(shù)受到越來越多的研究和關(guān)注。一、我國鈦合金的應用我國生物用鈦及鈦合金的開發(fā)始于20世紀70年代,最早于1973年由北京有色金屬研究總院與天津市醫(yī)療器械工業(yè)公司骨科器械廠等單位協(xié)作,采用純鈦制造人工股骨,并用于臨床。20世紀80年代由北京有色金屬研究總院和寶鈦集團有限公司等單位研制出了Ti-6Al-7Nb和Ti-5Al-2.5Fe鈦合金,并在山東文登整骨醫(yī)院、天津市醫(yī)療器械工業(yè)公司骨科器械二廠、北京普魯斯鋼研外科植入物有限公司進行了Ti-6Al-7Nb鈦合金臨床應用。1999年,西北有色金屬研究院研制出具有自主產(chǎn)權(quán)的Ti-2.5Al-2.5Mo-2.5Zr(TAMZ)近α型鈦合金,可用作血管支架和心臟瓣膜等。2005年,西北有色金屬研究院研制出Ti-(3~6)Zr-(2~4)Mo-(24~27)Nb(TLE)和Ti-(1.5~4.5)Zr-(0.5~5.5)Sn-(1.5~4.4)Mo-(23.5~26.5)Nb(TLM)2種近β型鈦合金,適用于外科植入物和血管支架。中國科學院沈陽金屬研究所開發(fā)出的Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn(Ti2448)新型低模量近β型鈦合金,具有高比強度、高生物相容性和力學相容性、低彈性模量和超彈性。威高集團開發(fā)了該合金接骨板等植入件。近年來,北京有色金屬研究總院研制出低彈性模量的Ti-Nb-Zr-Ta-Sn和Ti-Nb-AlSn-Si新型β型鈦合金。我國醫(yī)療器械市場骨科內(nèi)固定植入物以α+β型Ti-6Al-4V醫(yī)用鈦合金為主,為規(guī)范鈦合金在醫(yī)療器械領(lǐng)域的使用,在國家有關(guān)部門的主持下,2005年以后形成了10余個相關(guān)的醫(yī)療行業(yè)標準和國家標準,如表1所示。我國鈦合金標準中的技術(shù)指標基本等同國際標準,對鈦合金質(zhì)量控制和鈦合金在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應用起到了重要的保證作用。我國在自主開發(fā)生物醫(yī)用鈦合金方面也取得了顯著的進展,先后自主開發(fā)了20余種鈦合金,并取得了國家專利。其中大多數(shù)發(fā)明專利集中在開發(fā)骨科應用的新型β型鈦合金和牙科修復用鈦合金。中國科學院金屬研究所研制的Ti-2448合金強度約為1000~1200MPa,彈性模量約為40~60GPa,塑性約為8%~12%,在醫(yī)用植入領(lǐng)域具有很好的應用前景。北京有色金屬研究總院研制的Ti-Nb-Al-Sn-Si鈦合金具有低彈性模量、良好的生物相容性、力學相容性、不含有毒的鎳和釩元素,具有優(yōu)異的冷加工性能和很低的冷加工硬化率,加工成本低,是一種新型生物形狀記憶合金材料,可廣泛用于醫(yī)療器械領(lǐng)域,用作超彈支架、正畸牙弓絲和骨科植入器械等。西北有色金屬研究院開發(fā)了一種外科植入用β型鈦合金,該合金的名義化學成分為Ti-5Zr-5Mo-15Nb,即TLE鈦合金;同時,還開發(fā)了一種血管支架用β型鈦合金,該合金的名義化學成分為Ti-5Zr-3Sn-5Mo-15Nb,即TLM鈦合金,可用于制作人體心腦血管支架和非血管支架等外科植入器材;另外,在醫(yī)用鈦合金表面生物活化、多孔鈦和鈦合金應用開發(fā)方面也出現(xiàn)了大量發(fā)明專利。威高集團有限公司和中國科學院金屬研究所通過對鈦合金進行陽極氧化、水熱處理和熱處理,在其表面生成了復合氧化物涂層。制備的梯度涂層晶型完整,表面具有很高的誘導骨羥基磷灰石層形成能力、細胞吸附和增殖能力,具有很好的生物相容性。二、微弧氧化及鈦合金近年來,我國研制開發(fā)的新型生物醫(yī)用β型鈦合金成為鈦合金研究的熱點,β型鈦合金具有低彈性模量、高比強度、高疲勞強度、高生物相容性和力學相容性等特點,主要技術(shù)指標如表2所示。合金表面活化技術(shù)、多孔鈦及鈦合金技術(shù)也受到越來越多的研究和關(guān)注。鈦合金表面活化技術(shù)的研究重點是鈦合金生物相容性涂層、類骨結(jié)構(gòu)的構(gòu)建和骨(非骨)組織誘導理論。羥基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2,HA]的生物相容性與生物活性良好,植入后可直接與骨結(jié)合,是一種理想的骨缺損修復過渡材料。在鈦合金表面活化制備羥基磷灰石涂層的技術(shù)如微弧氧化技術(shù)等領(lǐng)域,研究人員展開了廣泛的研究。微弧氧化技術(shù)可以有效提高種植體骨與周圍骨組織之間整合,在種植體表面形成含有鈣(Ca)、磷(P)的生物活性物質(zhì),促進誘導骨組織形成生物化學性結(jié)合。在微弧氧化過程中,通過改變電解工藝參數(shù),可以將Ca、P離子引入到材料表面,形成富含鈣磷(羥基磷灰石晶體或其他磷酸鈣化合物)的活性涂層。制備純鈦含鋅活性涂層可促進成骨細胞黏附、增殖、分化及礦化,具有良好的生物相容性。利用微弧氧化技術(shù)在TLM鈦合金試件表面制備生物活性涂層,可促進成骨細胞的生長,從而使鈦合金表面具有一定的生物活性。多孔鈦及鈦合金制備技術(shù)主要有自蔓延高溫合成法、粉末冶金法和選區(qū)激光熔化技術(shù)等。第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院和西北有色金屬研究院等用等離子旋轉(zhuǎn)電極法制備球形TLM鈦合金粉末,利用松裝燒結(jié)的方式在中心件表面制備多孔鈦合金。利用直接金屬激光快速成形技術(shù)可以實現(xiàn)可控多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計的鈦合金支架制造,該技術(shù)可預先設(shè)計支架的結(jié)構(gòu),制備出了多孔TiNi合金和Ti-6Al-4V合金。西北有色金屬研究院采用激光刻蝕技術(shù)制備了表面多孔的鈦合金。上海交通大學等采用電子束熔化成形技術(shù),設(shè)計并制造了鉆石分子結(jié)構(gòu)的多孔鈦合金支架;采用激光刻蝕技術(shù)設(shè)計并制造出具有特定結(jié)構(gòu)特征的多孔Ti-6Al-4V合金支架,具有較低的彈性模量。激光快速成形是一種3D打印制造技術(shù),結(jié)合計算機控制,逐步利用高能束熔化熔池中的鈦合金粉末,加工成特定形狀的骨科植入物或牙科修復物。西北工業(yè)大學等對純鈦等醫(yī)用金屬的激光立體成形工藝進行了大量研究,利用該技術(shù)制備的純鈦植入體力學性能和疲勞性能均高于純鈦,能夠滿足牙科植入物對力學性能的要求。目前,國內(nèi)利用激光雕刻技術(shù)加工鈦鎳合金和鈦合金血管支架的研究也取得了一定的進展。近年來,我國在鈦合金醫(yī)療器械應用和開發(fā)方面取得了明顯的進展。在傳統(tǒng)鈦合金骨科和牙科應用開發(fā)方面,北京有色金屬研究總院開發(fā)的純鈦漏斗胸矯形器產(chǎn)品已通過國家藥監(jiān)局生產(chǎn)質(zhì)量體系認證,并在臨床上大量應用。西北有色金屬研究院開發(fā)的新型β型鈦合金TLE、中國科學院金屬研究所研制的Ti-2448鈦合金可用作超彈支架和骨科植入器械等,有望在臨床上得到推廣應用。三、中國生物材料鈦合金產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢1.生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)正不斷發(fā)展在國家各類科技計劃和產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃的支持下,我國新材料的開發(fā)、應用和產(chǎn)業(yè)化水平得到了大幅提高。以北京有色金屬研究總院、中科院金屬所和西北有色金屬研究院為代表的我國鈦合金重點研究單位承擔的形狀記憶合金生物介入制品、Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn(錫)合金開發(fā)、新型鈦合金及其生物涂層技術(shù)開發(fā)等項目先后得到了國家示范工程、“863”計劃、“973”計劃等項目的大力支持,為我國在鈦合金領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化起到了很大的推動作用。“十二五”期間,生物產(chǎn)業(yè)成為7大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)之一。生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃的高性能醫(yī)學裝備產(chǎn)業(yè)化行動計劃,將推動新型生物醫(yī)用材料及相關(guān)醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。針對血管、關(guān)節(jié)等疾病置換、修復的不同臨床治療需要,研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的涂藥支架、骨修復材料、人工關(guān)節(jié)等醫(yī)療器械產(chǎn)品,加快臨床應用推廣,擴大我國植介入醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展規(guī)模。《新材料產(chǎn)業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》重點發(fā)展方向也包括加強生物醫(yī)用材料研究,開發(fā)高生物相容性、高力學相容性和耐蝕性、耐磨性、低成本高性能生物醫(yī)用材料,推動生物醫(yī)用基礎(chǔ)材料升級。重點解決涉及應用量大的共性關(guān)鍵材料的問題,提高創(chuàng)新力,加快成果轉(zhuǎn)化,擴大醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)規(guī)模并加快發(fā)展。《新材料產(chǎn)業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》設(shè)立了生物醫(yī)用材料專項工程,明確提出大力發(fā)展生物醫(yī)用金屬、合金及其制品,滿足血管支架、人工器官和體內(nèi)植入物等產(chǎn)品應用需求,推動材料與生物醫(yī)學等領(lǐng)域交叉融合。各地方也紛紛出臺了“十二五”新材料產(chǎn)業(yè)重點發(fā)展規(guī)劃,深圳重點支持組織工程材料、生物活性材料、診斷和治療材料等;上海重點發(fā)展前沿新材料包括生物醫(yī)用材料,加大人工關(guān)節(jié)、血管支架和心臟瓣膜等高附加值產(chǎn)品的開發(fā)和推廣應用力度;陜西則明確提出重點建設(shè)鈦終端應用產(chǎn)品工程,包括生物醫(yī)用鈦材等重點產(chǎn)業(yè)化項目。國家和地方的“十二五”規(guī)劃為我國生物鈦合金的發(fā)展指明了方向,提供了良好契機。2.生物材料的產(chǎn)品需求增長我國生物醫(yī)用材料雖然在全世界所占比重不大,但發(fā)展速度較快。2004年我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)值為55億美元,2010年產(chǎn)值達到120億美元,占整個國際市場的5.43%。2010年我國醫(yī)療器械產(chǎn)值達到1900億元。用于外科植入物和矯形器械的醫(yī)用金屬材料在整個生物材料產(chǎn)品市場所占份額為40%左右。骨科、口腔和心血管疾病的治療主要依賴高端生物醫(yī)用材料及制品,其中醫(yī)用鈦合金在臨床用量較大,2010年我國生物醫(yī)用鈦及鈦合金達到1084t。據(jù)介紹,我國每年的骨缺損或骨損傷患者約300萬人,骨骼不健全的達到1000萬人。但是,國內(nèi)生物材料的大部分市場份額仍然被國外產(chǎn)品占據(jù),在高端生物材料產(chǎn)品方面,國外甚至占據(jù)95%以上。隨著醫(yī)療保障覆蓋面的擴大,人們壽命的增長,到2015年預計全國將需求人工關(guān)節(jié)50萬套/年、血管支架120萬個/年,以及大量骨釘骨板、人工心臟瓣膜等?？梢钥闯?我國臨床對生物醫(yī)用金屬材料的需求巨大,目前醫(yī)用鈦合金等材料產(chǎn)業(yè)規(guī)模卻難以滿足市場的需求,我國的生物醫(yī)用鈦合金產(chǎn)業(yè)面臨前所未有的機遇和挑戰(zhàn)。四、鈦合金醫(yī)療器械產(chǎn)品的生物基本成分隨著我國醫(yī)療體制改革的深入和醫(yī)療保障覆蓋面的擴大,更多的骨組織損傷和替代患者需要接受治療。對于各類鈦合金植入和介入材料及其醫(yī)療器械產(chǎn)品的需求將逐年增加。因此,開發(fā)出低成本高生物相容性和力學相容性的鈦合金醫(yī)療器械產(chǎn)品,可以極大降低醫(yī)療保障的成本,滿足日益增長的患者身體功能恢復和生活質(zhì)量提高的需求。筆者認為,發(fā)展生物醫(yī)用鈦合金需要取得以下幾方面的突破。1.金屬粉和電解技術(shù)在鈦合金醫(yī)療器械產(chǎn)品制造和成型技術(shù)中的應用由于制備高生物相容性β型鈦合金,主要添加元素的密度、熔化溫度與鈦合金的差異大,造成鑄錠組織不均勻,并且后續(xù)的加工工藝復雜,造成鈦合金醫(yī)療器械產(chǎn)品價格高。開發(fā)粉末冶金技術(shù)代替鑄錠冶金可以提高鈦合金產(chǎn)品的質(zhì)量,降低成本;采用激光快速成型技術(shù)也可大大縮短鈦合金醫(yī)療器械產(chǎn)品的工藝流程,降低產(chǎn)品的成本。開發(fā)低成本高生物相容性的鈦合金及其醫(yī)療制品將是生物醫(yī)用鈦合金開發(fā)的趨勢之一。2.非晶體法制備材料和產(chǎn)品針對純鈦和Ti-6Al-4V鈦合金在醫(yī)療器械應用方面的不足,利用非晶化、表面納米化和微晶化以及表面改性和活化技術(shù),提高其生物相容性和化學穩(wěn)定性,使其綜合力學性能