光纖實(shí)時(shí)溶出度測(cè)定在藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)中的應(yīng)用 總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所 姜雄平

光纖實(shí)時(shí)溶出度測(cè)定

在藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)中的應(yīng)用總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所——姜雄平TheReal-timeFiber-opticSensorDissolutionTestApplicationInDrug

Reevaluation自我介紹姓名:姜雄平碩士主任藥師總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所

副所長(zhǎng)第八、九屆藥典委員會(huì)委員《解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)》副主編2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所Self-IntroductionName:XiongpingJIANGViceDirectorofInstituteForDrugAndInstrumentControlOfChinesePLAMasterofScienceProfessorofPharmacyMemberofChinesePharmacopoeiaCommissionViceEditor-in-Chiefof《PharmaceuticalJournalofChinesePLA》2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所主要內(nèi)容一、藥品再評(píng)價(jià)與口服固體制劑質(zhì)量再評(píng)價(jià)

二、溶出度（釋放度）測(cè)定現(xiàn)狀與發(fā)展三、溶出度（釋放度）曲線測(cè)定四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)五、應(yīng)用實(shí)例2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所一、藥品再評(píng)價(jià)與口服固體制劑質(zhì)量再評(píng)價(jià)《國(guó)家食品藥品安全“十一五”規(guī)劃》：“制定實(shí)施《藥品再評(píng)價(jià)管理辦法》，制訂配套的技術(shù)規(guī)范與指南，對(duì)已上市藥品分期分批開展再評(píng)價(jià)研究?！彼幤吩僭u(píng)價(jià)根據(jù)上市藥品研究資料和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，對(duì)上市藥品進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，并依據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)論采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施的過程口服固體制劑質(zhì)量再評(píng)價(jià)重點(diǎn)關(guān)注：溶出度（釋放度）與有關(guān)物質(zhì)2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所一、藥品再評(píng)價(jià)與口服固體制劑質(zhì)量再評(píng)價(jià)國(guó)家藥典委員會(huì)適時(shí)成立了第九屆藥典委員會(huì)“溶出度協(xié)作組”中國(guó)藥品生物制品檢定所、廣東省藥品檢檢所、總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所等16個(gè)藥品檢檢所制定了《藥物溶出度光纖原位實(shí)時(shí)測(cè)定指導(dǎo)原則》啟動(dòng)了“藥物溶出度光纖原位實(shí)時(shí)測(cè)定的研究與應(yīng)用考察”課題確定對(duì)28個(gè)品種片劑與膠囊開展針對(duì)性實(shí)驗(yàn)研究，以確定其溶出度控制方法是否應(yīng)為兩點(diǎn)、多點(diǎn)或?qū)φ涨€詳見：/news/080728/172.asp2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所二、溶出度（釋放度）測(cè)定現(xiàn)狀與發(fā)展中國(guó)藥典方法：槳法、轉(zhuǎn)籃法、小杯法溶劑：水、鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液等取樣點(diǎn)：一點(diǎn)法（一）溶出度

檢查方法國(guó)外方法：槳法、轉(zhuǎn)籃法、流池法、轉(zhuǎn)筒法、槳碟法等溶劑：pH1.2鹽酸－氯化鈉溶液、pH4醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水等取樣點(diǎn)：一點(diǎn)法、兩點(diǎn)法2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所二、溶出度（釋放度）測(cè)定現(xiàn)狀與發(fā)展（二）溶出度測(cè)定裝置常規(guī)溶出度試驗(yàn)儀自動(dòng)取樣溶出度試驗(yàn)儀2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所二、溶出度（釋放度）測(cè)定現(xiàn)狀與發(fā)展（二）溶出度測(cè)定裝置自動(dòng)取樣自動(dòng)檢測(cè)溶出度試驗(yàn)儀Pharma-Test

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2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所二、溶出度（釋放度）測(cè)定現(xiàn)狀與發(fā)展富科思公司FODT-601光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀原理2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所二、溶出度（釋放度）測(cè)定現(xiàn)狀與發(fā)展富科思公司FODT-601光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀特點(diǎn)光纖傳感原位在線檢測(cè)，

可變光程，勿需取樣、

過濾、稀釋6通道CCD全光譜數(shù)據(jù)采集，

可得到即時(shí)UV/VIS光譜觸摸屏智能工作站，自動(dòng)

輸出溶曲線和回歸方程2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所三、溶出度（釋放度）曲線測(cè)定溶出度單點(diǎn)控制的局限性無法真正控制溶出速率，有的在取樣時(shí)早已釋放完畢無法獲知溶出過程多點(diǎn)控制或?qū)φ涨€控制的必要性治療窗窄的藥品希望溶出速率控制在一定范圍，不宜過快，也不宜過慢，以免過快中毒或過慢無效急救藥品希望有較快的溶出速率，迅速起效抗高血壓、降血糖類藥品希望有適當(dāng)?shù)娜艹鏊俾蔬^快：血壓或血糖下降過快可引起頭暈、心慌等不適過慢：起不到在規(guī)定時(shí)間內(nèi)降壓或降糖的效果2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所三、溶出度（釋放度）曲線測(cè)定單點(diǎn)、多點(diǎn)控制或?qū)φ涨€控制的適用范圍單點(diǎn)測(cè)定—高溶解度及快速溶出的藥品2個(gè)（或更多）時(shí)間點(diǎn)測(cè)定—溶解度較差且溶出緩慢的藥品—高溶解度藥物，但制劑處方與工藝造成了阻溶的藥品—緩控釋制劑（3點(diǎn)以上）對(duì)照溶出曲線—藥品處方與工藝篩選—仿制藥品的質(zhì)量控制與審批—特定藥品的質(zhì)量控制2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所三、溶出度（釋放度）曲線測(cè)定人工測(cè)定特點(diǎn)：點(diǎn)數(shù)限制（一般3～5點(diǎn)），時(shí)間間隔限制（一般不少于5分鐘），工作量大，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，誤差大，效率-低自動(dòng)取樣測(cè)定特點(diǎn)：點(diǎn)數(shù)不宜過多（一般最多15點(diǎn)），否則介質(zhì)特性變化過大；取樣后用UV法、HPLC法或其他方法測(cè)定，計(jì)算出溶出曲線，效率-中原位實(shí)時(shí)光纖在線測(cè)定特點(diǎn)：采樣頻率大于4Hz，邊測(cè)定邊得到溶出曲線，效率-高適用于有紫外吸收，可直接測(cè)定或通過計(jì)算分光光度法測(cè)定的樣品2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所三、溶出度（釋放度）曲線測(cè)定數(shù)據(jù)冗余，浪費(fèi)資源盲人摸象，不能完整描述溶出過程采樣間隔普通固體制劑：30秒；緩控釋制劑：1～2分鐘點(diǎn)過少點(diǎn)過多建議取樣點(diǎn)數(shù)對(duì)溶出曲線的影響30min％2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)和比較溶出度過程的方法（一）數(shù)據(jù)分析法1、圖解法2、列表法（二）數(shù)學(xué)方法1、相似因子法：f2因子2、溶出效率法：DE3、偏離度法4、釋放區(qū)間法（三）統(tǒng)計(jì)和模型法1、單因素和雙因素方差分析2、混合因素模型和多變異法3、模型法4、相似等效限法2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（一）數(shù)據(jù)分析法1、圖解法：繪制每個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均溶出值和標(biāo)準(zhǔn)差圖，描述制劑的平均溶出值。制劑(T)和參比制劑(R)比較,如果每一時(shí)間點(diǎn)的誤差范圍(95%的置信區(qū)間)均不重合，說明平均溶出值有顯著差異2、列表法：將(T)和(R)制劑每一時(shí)間點(diǎn)的溶出值的標(biāo)準(zhǔn)差和均值以列表形式進(jìn)行比較給定時(shí)間點(diǎn)(T)和(R)的溶出值均值之差不為0(95%的置信區(qū)間),說明平均溶出值有顯著差異2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（二）數(shù)學(xué)方法1、相似因子法(f2因子)Rt—t時(shí)間參比制劑累積釋藥百分率Tt—t時(shí)間受試制劑累積釋藥百分率n

—取點(diǎn)數(shù)目Wt—權(quán)重系數(shù)2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（二）數(shù)學(xué)方法1、相似因子法(f2因子)f2：50～100,表明兩種制劑的溶出過程相似或等同f2大于100,應(yīng)該先進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化適用范圍適用于兩組制劑溶出數(shù)據(jù)間的比較每組至少有12劑量各組內(nèi)制劑溶出數(shù)據(jù)是均一的：各時(shí)間點(diǎn)溶出值RSD小于15％，最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出值RSD小于10％取樣點(diǎn)在3個(gè)或3個(gè)以上，溶出值達(dá)85％之后只需一個(gè)點(diǎn)2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（二）數(shù)學(xué)方法1、相似因子法(f2因子)優(yōu)點(diǎn)：便于計(jì)算,可用于正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)分析可直接對(duì)釋藥數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,無需模型擬合缺點(diǎn)：未考慮數(shù)據(jù)的變異性或相關(guān)性f2易受溶出度時(shí)間點(diǎn)數(shù)的影響最后一點(diǎn)的設(shè)計(jì)對(duì)f2值至關(guān)重要對(duì)于單組的溶出數(shù)據(jù)不適用,不能提供單組溶出數(shù)據(jù)的信息2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（二）數(shù)學(xué)方法2、溶出效率法：DEDE為時(shí)間點(diǎn)t1和t2間溶出曲線下的面積在相同時(shí)間100%溶出度的長(zhǎng)方形面積中所占的百分比

y—溶出百分率一般選取溶出百分率為70%～90%段來比較溶出曲線當(dāng)片劑沒有遲滯期時(shí),可設(shè)t1=0,膠囊劑,t1可設(shè)定在膠囊殼崩解的時(shí)間適用于單組數(shù)據(jù)和多組數(shù)據(jù)2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（二）數(shù)學(xué)方法3、偏離度法（陸兵提出）適合于緩控釋制劑主要用于處方優(yōu)化2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（二）數(shù)學(xué)方法4、釋放區(qū)間法

Y=(X1-225)(45-X1)+(X2-50)(70-X2)+(X3-70)(90-X3)

反映各點(diǎn)的溶出度偏離規(guī)定溶出度或理想溶出度的程度大小的綜合指標(biāo)適合于緩控釋制劑主要用于處方優(yōu)化2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（三）統(tǒng)計(jì)和模型法1、單因素（溶出值）和雙因素（溶出值、取樣時(shí)間）方差分析適合于單點(diǎn)溶出值分析2、混合因素模型和多變異法混合因素模型：檢驗(yàn)每一個(gè)制劑的溶出度均值是否平行多變異法：檢驗(yàn)不同時(shí)間點(diǎn)溶出度均值間是否有差異3、模型法Weibull（威布爾）模型—經(jīng)驗(yàn)性的模型，使用較多Higuchi（希古契）模型—適用于緩/控釋制劑Hixson-Crowell模型Kormeyer-Peppas模型—適用于釋放機(jī)制不明確或存在多種釋放機(jī)制的藥物2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（三）統(tǒng)計(jì)和模型法4、相似等效限法Chow和Ki提出，基于Q檢驗(yàn)上限(DU)下限(DL)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著性原則,一般取D=5%Q值計(jì)算參見有關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料如果試驗(yàn)藥品各時(shí)間點(diǎn)的百分溶出值在參比藥品DU和DL范圍內(nèi)，認(rèn)為相似2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（三）統(tǒng)計(jì)和模型法4、相似等效限法時(shí)間溶出％參照溶出曲線DU上限D(zhuǎn)L下限2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（四）美國(guó)與日本采用的再評(píng)價(jià)方法美國(guó)FDA生物藥劑學(xué)分類第1類：高溶解度一高滲透性，要求在某一時(shí)間點(diǎn)內(nèi)溶出80%第2類：低溶解度一高滲透性，要求測(cè)定2個(gè)時(shí)間點(diǎn)，第2時(shí)間點(diǎn)溶出85%第3類：高溶解度一低滲透性第4類：低溶解度一低滲透性介質(zhì)選擇原則參考在消化道吸收部位的pH值：胃1.2～7.6，十二指腸3.1～6.7，小腸5.2～6.0所選介質(zhì)應(yīng)能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝的變化選擇4種溶出介質(zhì)（pH1.2的溶液、pH4乙酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水）中溶解度最低的一種溶出曲線評(píng)價(jià)一f2因子2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（四）美國(guó)與日本采用的再評(píng)價(jià)方法日本選用四種介質(zhì)：pH1.2氯化鈉－鹽酸溶液、pH4醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水盡量選取弱條件（如槳法、轉(zhuǎn)速50r/min）溶出曲線評(píng)價(jià)一f2因子和相似等效限法（Chow法）如仿制產(chǎn)品溶出過程更好，根據(jù)原創(chuàng)廠產(chǎn)品的生物利用度和臨床使用效果，考慮是否將仿制產(chǎn)品作為參比制劑如仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)廠產(chǎn)品一致，且原創(chuàng)廠產(chǎn)品的臨床效果已很好，則將原創(chuàng)廠家和該仿制廠家的產(chǎn)品同時(shí)列入《參比目錄》2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（五）國(guó)產(chǎn)藥品溶出曲線舉例殊途同歸遲釋批內(nèi)均一批內(nèi)差異溶出速率快2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（六）問題？究竟是哪一種溶出過程好？快好？慢好？還是不快不慢正好？與原創(chuàng)廠比較？與參比藥品比較？做體內(nèi)外相關(guān)性實(shí)驗(yàn)？還是做臨床藥物有效性調(diào)查？原創(chuàng)廠藥品的溶出過程一定是最好的嗎？如何確定合適的溶出介質(zhì)？藥物的溶出“殊途同歸”可以嗎？允許的差異限度如何確定？是否允許遲釋？允許遲釋多長(zhǎng)時(shí)間？批內(nèi)差異如何統(tǒng)計(jì)計(jì)算？批內(nèi)差異允許多大？批間差異允許多大？2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所四、溶出度（釋放度）過程的評(píng)價(jià)（七）我國(guó)怎么辦？現(xiàn)狀沒有“參比藥品”生產(chǎn)企業(yè)多不同企業(yè)產(chǎn)品間溶出過程各不相同同一企業(yè)不同批號(hào)產(chǎn)品間溶出過程也不相同評(píng)價(jià)批內(nèi)：相似等效限法？不同企業(yè)間：建議溶出曲線評(píng)價(jià)一“f2因子法”和“相似等效限法（Chow法）”建議選擇確定“參比藥品”，但：如何選？選誰？與原創(chuàng)廠比較選擇不同溶