醫(yī)療行業(yè)GLP~1受體激動劑行業(yè)分析

醫(yī)療行業(yè)GLP~1受體激動劑行業(yè)分析GLP-1受體激動劑具有降糖減肥雙療效，眾多藥企爭相布局GLP-1R激活后能產(chǎn)生多元的生物效應(yīng)，其安全性和成藥性已得到驗(yàn)證天然GLP-1半衰期短，主要由3類組織分泌。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一個由30-31個氨基酸組成的多肽，人體中主要以GLP-1(7-36酰胺)和GLP-1(7-37酰胺)這兩種活性形式存在，其中GLP-1（7-36酰胺）的存在比例更高一點(diǎn)。GLP-1在人體中主要由3類組織分泌，分別為在遠(yuǎn)端腸的腸內(nèi)分泌L細(xì)胞、胰腺α細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。天然的GLP-1有非常短的半衰期，大致為1-2分鐘，不同的物種之間存在差異。二肽基肽酶（DPP4）在人體中廣泛存在，其通過對GLP-1的N-端進(jìn)行裂解產(chǎn)出非活性的GLP-1，之后在不到1分鐘內(nèi)腎會排出該代謝物，導(dǎo)致天然GLP-1半衰期過短。GLP-1受體具有多種生物效應(yīng)，能應(yīng)用于降糖和減肥。GLP-1受體（GLP-1R）是一個由463個氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛地分布于身體各種組織內(nèi)，比如胰島β細(xì)胞、胰管、胃粘膜、腎、肺、心臟、皮膚、免疫細(xì)胞和下丘腦中。因此GLP-1可通過和各處的GLP-1R結(jié)合，在人體中產(chǎn)出各類生物效應(yīng)，包括減輕神經(jīng)炎癥，促進(jìn)神經(jīng)生長、改善心臟功能、抑制食欲、延緩胃排空、調(diào)節(jié)血脂代謝、減少脂肪沉積等?；贕LP-1受體激動劑多樣的生物效應(yīng)，使得它可用于糖尿病和肥胖癥。但是過短的半衰期限制了GLP-1正常生理作用的發(fā)揮和臨床應(yīng)用，因此半衰期更長的GLP-1有更大的臨床需求。GLP-1從發(fā)現(xiàn)到成藥歷經(jīng)二十多年?！澳c促胰島素”代表著在生理環(huán)境下可以刺激或有助于刺激胰腺激素分泌的腸道激素，該概念是在1932年被首次提出。GLP-1發(fā)現(xiàn)于1983年，在1987被發(fā)現(xiàn)在人體中表現(xiàn)出腸促胰島素的特征。1992年，JohnEng博士從美國毒蜥的唾液中發(fā)現(xiàn)一種跟GLP-1性質(zhì)相似但降解更慢的物質(zhì)，并命名其為Exendin-4（艾塞那肽）。1996年，艾塞那肽被AmylinPharmaceuticals看中并與JohnEng博士簽訂下授權(quán)協(xié)議，開啟了研發(fā)之路，最終在2005年獲得FDA的批準(zhǔn)成功上市，成為全球首款GLP-1受體激動劑，用于2型糖尿病的輔助治療，每天注射2針。GLP-1受體激動劑根據(jù)半衰期的長短又分為短效GLP-1受體激動劑和長效GLP-1受體激動劑。后續(xù)，Amylin對艾塞那肽進(jìn)行了新劑型的開發(fā)，并成功研發(fā)出艾塞那肽緩釋劑型，并在2012年獲得FDA的批準(zhǔn)成功上市，成為全球首款長效GLP-1受體激動劑，每周注射一次。諾和諾德的GLP-1受體激動劑利拉魯肽在FDA的批準(zhǔn)下于2010年上市，用于治療2型糖尿病，并在2014年獲批肥胖適應(yīng)癥，成為全球首款用于減肥的GLP-1受體激動劑。從首款GLP-1受體激動劑上市至今，中間有不少的GLP-1受體激動劑獲批上市，多年的研發(fā)歷程，足以證明了GLP-1靶點(diǎn)的成藥性、安全性和多樣的臨床療效。眾多藥企布局GLP-1R靶向藥物，主要集中于2型糖尿病和肥胖癥全球和國內(nèi)在研的GLP-1受體激動劑數(shù)量較多。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，全球目前以GLP-1R為靶點(diǎn)的藥物（從臨床前到批準(zhǔn)上市）共有289個，其中國內(nèi)有149個藥物，占比達(dá)到了52%。目前國內(nèi)存在大量的GLP-1R在研藥企，競爭較為激烈。目前國內(nèi)進(jìn)度比較快的，已進(jìn)入臨床2/3期、臨床3期、申請上市和已上市的藥物（包括單靶和多靶點(diǎn)藥物和不同劑型）共有38個，其中新藥有18個，其余均是改良新藥或類似藥。在這18個新藥中，由國內(nèi)企業(yè)主導(dǎo)或合作研發(fā)的共有8個藥物。GLP-1受體激動劑潛在適應(yīng)癥廣泛，2型糖尿病和肥胖為主流適應(yīng)癥。由于GLP-1和GLP-1R的結(jié)合能產(chǎn)生多種生物效應(yīng)，GLP-1受體激動劑的潛在適應(yīng)癥廣泛。從全球研發(fā)適應(yīng)癥分布的角度看，研發(fā)排名前三的適應(yīng)癥分別為2型糖尿病、肥胖和糖尿病。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，研究2型糖尿病、肥胖和糖尿病適應(yīng)癥的GLP-1受體激動劑分別有188個、93個和48個。目前國內(nèi)進(jìn)展較快的藥物（臨床2/3期到批準(zhǔn)上市）也是主要布局在2型糖尿病和減肥適應(yīng)癥上，因此后續(xù)的報(bào)告會從上述兩個適應(yīng)癥入手。糖尿病患者基數(shù)大，GLP-1受體激動劑空間廣闊糖尿病患者2型糖尿病占比極高，GLP-1受體激動劑藥物整體療效卓越2型糖尿病是最常見的糖尿病類型。糖尿病是一種嚴(yán)重的慢性疾病，由體內(nèi)血糖水平過高所致，其發(fā)生原因?yàn)樯眢w不能夠產(chǎn)生或分泌不足胰島素，抑或人體不能有效使用體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素。糖尿病可以主要分為3類，其中1型糖尿病普遍發(fā)生在孩童時期；2型糖尿?。═2DM）普遍發(fā)生在40歲以后，在整個糖尿病患者的占比超過90%；妊娠糖尿病主要發(fā)生在懷孕期間。除了以上三類還有一些特殊的不常見糖尿病。糖尿病嚴(yán)重?fù)p害患者健康，4類檢測可用于診斷糖尿病。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，4類測試可被用于診斷糖尿病，分別為空腹血糖測試、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、糖化血紅蛋白（HbA1c）測試和隨機(jī)血糖檢測，當(dāng)測試結(jié)果高于下述診斷標(biāo)準(zhǔn)，個體會被認(rèn)定為糖尿病。但是，對于未出現(xiàn)癥狀的高血糖患者，2個檢測結(jié)果異常才能被診斷為糖尿病患者。由于糖尿病患者長期處在高血糖狀態(tài)，血管病變的可能性也會增加，導(dǎo)致各類組織和器官的血液供應(yīng)會受限，帶來功能障礙和器官衰竭，如心血管疾病、神經(jīng)病變、腎病等并發(fā)癥。GLP-1在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起到重要作用，通過多重方式實(shí)現(xiàn)對血糖的控制。GLP-1是腸促胰島素，它是由在遠(yuǎn)端回腸、直腸和結(jié)腸的L細(xì)胞在進(jìn)餐攝入和吸收葡萄糖、蛋白質(zhì)和脂肪后分泌的物質(zhì)。GLP-1在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起到重要作用，GLP-1與胰腺β細(xì)胞上的GLP-1受體結(jié)合后，主要通過激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴的蛋白激酶A（PKA）信號通路，進(jìn)而促進(jìn)含有胰島素囊泡胞吐，釋放到循環(huán)中協(xié)助降低血糖水平。GLP-1除了以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，還會抑制不適當(dāng)?shù)牟秃笠雀哐撬蒯尫牛辉黾蛹∪夂椭窘M織葡萄糖攝??；降低肝臟葡萄糖生成；改善胰島素敏感性；和延緩胃排空（放緩對葡萄糖的吸收）、減輕饑餓感并減少食物攝入量，通過多種方式實(shí)現(xiàn)對人體內(nèi)葡萄糖的控制。在國內(nèi)2型糖尿病治療路徑中，GLP-1受體激動劑被首推用于患有ASCVD或CDK并發(fā)癥的患者。2021年4月中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布了《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》，其中包含T2DM患者治療的簡易路徑：T2DM患者的一線治療為生活方式干預(yù)和二甲雙胍。對于一線治療后，仍血糖未達(dá)標(biāo)的T2DM患者，應(yīng)根據(jù)其病情特點(diǎn)選擇二聯(lián)藥物，進(jìn)行二聯(lián)治療。對于合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危的需要從GLP-1受體激動劑或SGLT2i中選擇；合并心力衰竭或慢性腎病的患者首選SGLT2i，但后者，可考慮選用GLP-1受體激動劑。在二聯(lián)治療后，3個月內(nèi)患者如果不能有效控制血糖，病人應(yīng)開始三聯(lián)治療，即在二聯(lián)治療的基礎(chǔ)上加用一種不同機(jī)制的降糖藥物。最后，當(dāng)患者在三聯(lián)治療后血糖仍不達(dá)標(biāo)，治療方案則應(yīng)被調(diào)整為多次胰島素治療（基礎(chǔ)胰島素加餐時胰島素或每日多次預(yù)混胰島素）。海外指南中GLP-1類似物的使用范圍更加廣泛。2022年12月美國糖尿病協(xié)會發(fā)布了《StandardsofMedicalCareinDiabetes-2023》。該指南，提出了個別區(qū)別于上述“2型糖尿病藥物治療路徑圖”的地方：當(dāng)患者被診斷出T2DM時需開始藥物治療，除非有禁忌癥；體重管理是2型糖尿病患者降糖管理的重要組成部分，降糖治療方案應(yīng)考慮支持體重管理目標(biāo)的策略；部分患者在開始治療時，可以考慮早期聯(lián)合治療；對于T2DM成人患者，GLP-1受體激動劑優(yōu)于胰島素；如果使用胰島素、建議與GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用，以提高療效和治療效果的持久性；對于血糖未達(dá)標(biāo)的T2DM患者應(yīng)盡早強(qiáng)化治療。國內(nèi)的指南一般會綜合考慮海外指南和現(xiàn)有文獻(xiàn)。在目前的海外指南下藥物治療有望早開始，提升藥物市場空間，其中GLP-1受體激動劑的重要性也得到了進(jìn)一步的認(rèn)證。GLP-1受體激動劑降糖效果突出，臨床獲益性多樣。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會發(fā)布的《StandardsofMedicalCareinDiabetes-2023》，降糖藥物主要被分為8類分別為二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑、GIP/GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類、磺脲類和胰島素。從降糖效果看，GLP-1受體激動劑、GIP/GLP-受體激動劑和胰島素的效果最優(yōu)，均屬于高效—非常高效的范圍。從低血糖發(fā)生的可能性看，除了磺脲類和胰島素類兩類藥物有潛在致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，其余藥物均無該風(fēng)險(xiǎn)。從體重變化維度看，GLP-1受體激動劑和GIP/GLP-1受體激動劑的減重效果突出。從對心血管影響和腎功能影響來看，僅僅只有GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑有該方面的臨床獲益。長期處于高血糖狀態(tài)對身體的各類器官都是潛在的風(fēng)險(xiǎn)，額外的臨床獲益對于患者而言是有益的。綜合來看，GLP-1受體激動劑類藥物的各方面表現(xiàn)突出，值得推薦使用。糖尿病患者基數(shù)大，潛在市場空間廣闊糖尿病為21世紀(jì)全球增長最快的公共健康問題之一。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年全球20-79歲人群中共5.37億名糖尿病患者，該數(shù)字預(yù)計(jì)會在2030年達(dá)到6.43億人；全球未被診斷的糖尿病患者約為2.40億人，未被診斷率高達(dá)44.7%。受到城市化、老齡化、超重和肥胖患病率增加還有中國人T2DM的遺傳易感性的影響1，我國糖尿病患者人數(shù)顯著增加，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國是擁有全球成人糖尿病患者最多的國家；2021年國內(nèi)20-79歲人群中糖尿病患者人數(shù)為1.4億人，預(yù)計(jì)在2030年將達(dá)到1.6億人；雖然國內(nèi)糖尿病的患者基數(shù)大，但是未被診斷率仍然較高，達(dá)到51.7%，這意味著隨著我國糖尿病患者的診斷率逐漸升高，我國糖尿病市場空間也會逐步擴(kuò)大。GLP-1受體激動劑在糖尿病領(lǐng)域潛力巨大，長效制劑是未來該領(lǐng)域的主導(dǎo)產(chǎn)品在糖尿病領(lǐng)域中，GLP-1受體激動劑的放量是全球趨勢。根據(jù)諾和諾德公司公告，從2017年到2021年全球四類糖尿病藥物（GLP-1、胰島素、SGLT-2抑制劑和DPP-4抑制劑）的銷售情況來看，GLP-1受體激動劑的CAGR達(dá)到19%，增長率不僅為四類藥物中最高的，也遠(yuǎn)超過整個糖尿病藥物市場的增幅。另外，從諾和諾德的2022全年各領(lǐng)域的銷售額和增長率分析，公司胰島素的銷售額無論在北美還是其他海外國家都逐步下行，而GLP-1受體激動劑卻在高速上升。結(jié)合上述情況來看，降糖用GLP-1受體激動劑的放量是全球趨勢，其具有良好的市場潛力。國內(nèi)GLP-1受體激動劑未來潛在增長空間大。根據(jù)諾和諾德公司公告，GLP-1受體激動劑在歐美患者（包含：美國、英國和法國）中使用的人數(shù)占比為9%，按銷售額計(jì)算其市場占比能達(dá)到33%，且處于快速攀升階段，可見GLP-1受體激動劑的市場很大；到2022年11月為止，全球GLP-1受體激動劑在糖尿病藥物中的處方量占比為5%，其中北美滲透率最高達(dá)到11%，而大中華地區(qū)（包含中國內(nèi)陸、中國臺灣和中國香港）的處方占比僅為2%。綜上所述，考慮到海外發(fā)達(dá)國家GLP-1受體激動劑的滲透率和增長態(tài)勢，及目前國內(nèi)GLP-1受體激動劑的滲透率水平仍然較低的情況，未來我國的GLP-1藥物在糖尿病領(lǐng)域的潛在增長空間較大。海外GLP-1受體激動劑為降糖藥中的銷售額冠軍，其國內(nèi)銷售額存在提升空間。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球銷量Top10降糖藥中有3款GLP-1受體激動劑，分別為度拉魯肽、索馬魯肽（又名司美格魯肽）和利拉魯肽。以上3款藥物均入榜2022年全球藥品銷售額TOP100，合計(jì)銷售額超過176億美元，其中排名最高的降糖用司美格魯肽（Ozempic）銷售額為84.55億美元，而其他排名超過司美格魯肽的藥物均非降糖藥。從上述數(shù)據(jù)中可以看出，GLP-1受體激動劑在降糖領(lǐng)域極具前景，有望成為降糖藥中的佼佼者。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，2022年樣本醫(yī)院Top10降糖藥中有三款GLP-1受體激動劑，最高排名第二，因此單從樣本醫(yī)院端數(shù)據(jù)看，國內(nèi)降糖藥GLP-1受體激動劑仍存在提升空間。GLP-1受體激動劑銷售額迅速增長，市場認(rèn)可度不斷提高。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，2016年到2022年，樣本醫(yī)院九大類糖尿病藥物中GLP-1受體激動劑的銷售額基本呈上升趨勢，其銷售額從2016年的8432萬元增至2022年的12.09億元，6年復(fù)合年均增長率達(dá)到55.87%，為八類藥物中最高的（不包含SGLT-2抑制劑，由于缺少2016年的數(shù)據(jù)）；另外在樣本醫(yī)院中，根據(jù)銷售額占比情況分析，GLP-1受體激動劑類藥物從2016年的1.51%上升到了2022年的21.16%。無論是從銷售額還是銷售占比看，GLP-1受體激動劑類藥物都處于高速的上升期，顯示出國內(nèi)該類藥物在糖尿病領(lǐng)域的接受和認(rèn)可程度在逐漸升高。利拉魯肽的市場份額受到度拉糖肽和司美格魯肽侵蝕，長效周制劑GLP-1受體激動劑主導(dǎo)是未來發(fā)展趨勢。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，GLP-1受體激動劑在糖尿病領(lǐng)域的全球銷售額占比情況（按產(chǎn)品劃分）來看，諾和諾德的利拉魯肽（商品名：Victoza）在2016年的銷售額占比達(dá)到60.80%后，持續(xù)下滑，2021年占比僅為15.51%；禮來的度拉糖肽（商品名：Trulicity）后來居上，從2016年起銷售額占比持續(xù)提升，達(dá)到峰值42.26%后開始緩慢下降；司美格魯肽（商品名：Ozempic）自2018上市后，僅花費(fèi)3年時間占比就達(dá)到34.73%，表現(xiàn)出超高的增長率。整體來看，利拉魯肽的市場占比受到了度拉糖肽和司美格魯肽的沖擊。從GLP-1受體激動劑在糖尿病領(lǐng)域的全球銷售額占比情況（按照注射頻率和劑型劃分）來看，GLP-1受體激動劑周注射劑的銷售額占比持續(xù)提升，而日注射劑的銷售額占比持續(xù)下降，在2021年GLP-1受體激動劑周制劑的市場份額更是達(dá)到79.15%。從全球的發(fā)展趨勢來看，未來主要的銷售焦點(diǎn)主要還是在長效GLP-1受體激動劑注射劑上，短效GLP-1受體激動劑的市場份額會逐步縮水，而口服劑型作為新劑型，憑借其便利性有望市場份額維持較高上升態(tài)勢。GLP-1受體激動劑在糖尿病領(lǐng)域極具增長潛力，未來市場空間廣闊。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球GLP-1受體激動劑在糖尿病領(lǐng)域2020年的整體市場規(guī)模為131億美元，其中短效的GLP-1受體激動劑和長效GLP-1受體激動劑的市場規(guī)模分別為44和88億美元，整個市場預(yù)計(jì)在2025年達(dá)到283億美元。國內(nèi)GLP-1受體激動劑在糖尿病領(lǐng)域2020年整體的市場規(guī)模約為16億人民幣，其中短效GLP-1受體激動劑和長效GLP-1受體激動劑的市場規(guī)模分別為13億元和3億元左右。短效和長效GLP-1受體激動劑預(yù)計(jì)在2025年達(dá)到50億元、107億元的市場規(guī)模，合計(jì)整體市場規(guī)模約為156億元。預(yù)計(jì)2020-2025E短效GLP-1的CAGR為30.5%，而長效GLP-1受體激動劑的CAGR為100.6%。從長期來看，長效GLP-1受體激動劑較短效GLP-1受體激動劑的市場增長潛力更大。減重百億級藍(lán)海市場，靜待GLP-1受體激動劑采摘超重和肥胖會增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)，GLP-1受體激動劑獲指南推薦超重和肥胖癥與多種危害生命的疾病相關(guān)。根據(jù)WHO，超重和肥胖被定義為會對健康造成威脅的異?；蜻^量的脂肪蓄積，最根本的發(fā)生原因是機(jī)體攝入和消耗的熱量不平衡所致。超重和肥胖最主要的危害在于可以導(dǎo)致嚴(yán)重的健康后果，即使一個人只是輕微超重，患上下述非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會增加，并且隨著BMI的上升，這些風(fēng)險(xiǎn)也呈上升趨勢。超重和肥胖是多種慢性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，例如：1）心血管疾?。ㄖ饕切呐K病和中風(fēng)）；2）糖尿病及其相關(guān)疾病；3）肌肉骨骼疾病，尤其是骨關(guān)節(jié)炎；4）多種癌癥（包含子宮內(nèi)膜癌，乳房癌，卵巢癌，前列腺癌，肝癌，膽囊癌，腎癌和結(jié)腸癌）。BMI是最廣泛使用的肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）由于其便捷性和可行性，是最廣泛使用的肥胖指標(biāo)。根據(jù)WHO的檢測標(biāo)準(zhǔn)，超過25.0kg/m2被認(rèn)為超重，而BMI超過30.0kg/m2被認(rèn)為是肥胖，但是由于中國人在同等的BMI下，較白人擁有更高的體脂率、更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率，中國人的超重和肥胖定義標(biāo)準(zhǔn)與WHO標(biāo)準(zhǔn)不一。根據(jù)國內(nèi)的組織，在中國人群中BMI超過24.0kg/m2為超重，而BMI超過28.0kg/m2被認(rèn)為是肥胖。GLP-1通過調(diào)控中樞系統(tǒng)，影響胃口和食物攝入。在進(jìn)食時，腸道L細(xì)胞會分泌GLP-1。GLP-1通過接觸在肝門靜脈神經(jīng)纖維或在腹部的迷走神經(jīng)（結(jié)狀節(jié)）中的GLP-1R與大腦溝通。隨后，GLP-1通過腸胃道傳入的迷走神經(jīng)纖維激活孤束核(NTS)中生產(chǎn)GLP-1的神經(jīng)纖維。NTS的神經(jīng)纖維投射遍及多個食物攝入調(diào)節(jié)區(qū)域，其中大多數(shù)區(qū)域都含有GLP-1R，例如中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)、伏隔核(NAC)和下丘腦。GLP-1R存在于整個下丘腦中，特別是在室旁核(PVN)和弓狀核(ARC)中，其中位于ARC抑制食欲的前阿黑皮素(POMC)神經(jīng)元群中GLP-1R密度更大。GLP-1通過刺激POMC神經(jīng)元和間接抑制AgRP/NPY神經(jīng)元來增加飽腹感和減少饑餓，以此減少食物的攝入從而促進(jìn)減肥。另外GLP-1可能也通過影響味覺來控制食欲。國內(nèi)減肥藥物治療使用保守，僅限在成年人中使用。國內(nèi)肥胖的防治遵守著三級預(yù)防策略。在《中國居民肥胖防治專家共識》中，生活方式干預(yù)（主要包含營養(yǎng)、運(yùn)動和行為方式干預(yù)）被推薦為肥胖的一線治療手段；雖然藥物治療是肥胖治療的重要手段之一，但在國內(nèi)其使用是比較保守，且可選擇的減重藥物有限，因此國內(nèi)藥物治療不像在美國和歐洲地方那樣使用普遍。在生活方式干預(yù)效果不佳時，經(jīng)評估伴有明顯胰島素抵抗時使用，或其他相關(guān)代謝異常的患者可考慮用藥減重。目前國內(nèi)藥物治療，主要在成年人中應(yīng)用，暫無兒童使用的藥。目前國內(nèi)唯一獲批減肥適應(yīng)癥的是奧利司他，SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑均只被建議用于肥胖或超重的糖尿病患者。海外肥胖指南中藥物治療使用普遍，GLP-1受體激動劑為主要推薦。根據(jù)《2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會/美國內(nèi)分泌學(xué)會肥胖癥綜合管理臨床實(shí)踐指南》（2016,Garveyetal.），當(dāng)患者的BMI超過27kg/m2無論伴不伴有并發(fā)癥，均可考慮藥物治療。另外根據(jù)《2022AGA臨床實(shí)踐指南：成人肥胖患者的藥物干預(yù)》，若生活方式干預(yù)減重效果不佳，推薦增加藥物治療。4個被推薦用于治療的藥物分別為司美格魯肽2.4mg、利拉魯肽3.0mg、芬特明/托吡酯緩釋制劑，以及納洛酮緩釋/安非他酮緩釋制劑，以上藥物均可長期使用，具有中等或較大程度的減重作用和較小或不顯著的危害性；對于患有肥胖或超重并伴有相關(guān)并發(fā)癥的成年人中，AGA建議不要使用奧利司他。目前國內(nèi)唯一獲批的減肥藥物是奧利司他，隨著國內(nèi)的指南逐漸和海外指南接近，這意味著未來國內(nèi)GLP-1受體激動劑類藥物在減肥適應(yīng)癥的應(yīng)用潛力大。國內(nèi)獲批的減肥藥較少，GLP-1受體激動劑前景光明GLP-1受體激動劑減肥效果突出，副作用較為可控。肥胖的藥物發(fā)展曲折，歷史漫長，許多減肥藥曾經(jīng)被寄于厚望，最后均因出現(xiàn)安全問題被禁用。縱觀整個減肥藥物發(fā)展史，海外獲批的減肥藥物眾多，出現(xiàn)過各種類別的減肥藥物，例如線粒體解偶聯(lián)劑、擬交感神經(jīng)藥、大麻素1受體（CB1）拮抗劑、脂酶抑制劑、血清素（5-HT）受體激動劑和GLP-1受體激動劑等。但是大部分的藥物由于極為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在獲批后被紛紛被撤回使用，例如嚴(yán)重的心血管副作用（西布曲明、氟苯丙胺、鹽酸右芬氟拉明和彩虹丸）、自殺傾向（利莫那班）、存在藥物依賴和濫用風(fēng)險(xiǎn)（甲基苯丙胺）。在這些獲批的藥物中，可以看出GLP-1受體激動劑類藥物的副作用是其中較為溫和的，并未出現(xiàn)極其嚴(yán)重的不良反應(yīng)。從減肥效果來看，GLP-1受體激動劑為表現(xiàn)較為突出的一類藥物，尤其是司美格魯肽和安慰劑相比減重超過10%。美國GLP-1類似物在減肥適應(yīng)癥中零售處方量最高，未來國內(nèi)GLP-1受體激動劑有望成為該適應(yīng)癥中的佼佼者。根據(jù)預(yù)測，從2016年到2022年主流減肥藥零售處方量來看，GLP-1受體激動劑處方量持續(xù)增長；單從2022年各類主流減肥藥的零售處方量占比情況來看，占比最高的2款減肥藥均為GLP-1受體激動劑，分別約為49.67%（司美格魯肽注）和33.56%（利拉魯肽），合計(jì)占比超過80%，而奧利他司的處方量占比僅為0.68%。從上述數(shù)據(jù)中可以看出，GLP-1受體激動劑在減肥適應(yīng)癥仍處于上升期而奧利司他已處于衰弱期。與國外市場相比，目前國內(nèi)僅有奧利司他通過國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的用于減肥適應(yīng)癥，因此減肥藥市場競爭格局較為良好；鑒于GLP-1受體激動劑優(yōu)異的減肥效果和國外減肥藥的發(fā)展趨勢，該類藥物在國內(nèi)上市后有望快速奪得市場份額，拿到較好的銷售額，未來GLP-1受體激動劑有望成為肥胖適應(yīng)癥上的領(lǐng)軍藥物。減肥用GLP-1受體激動劑全球上市后銷售持續(xù)增長，司美格魯肽注上市后迅速占據(jù)市場份額。根據(jù)諾和諾德公司公告，整體GLP-1受體激動劑在減肥領(lǐng)域銷售額呈上升趨勢；利拉魯肽在減肥適應(yīng)癥的銷售額自2016年起持續(xù)增長，2020年受到新冠疫情沖擊銷售額首次呈負(fù)增長，但在2021年增速開始恢復(fù)，在2022年增速達(dá)到50%以上，銷售額為107億丹麥克朗（15.2億美元左右）。司美格魯肽作為周制劑、減肥效果突出，自2021年上市后銷售額直接達(dá)到約14億丹麥克朗，在2022年銷售額增長超過三倍，達(dá)到62億丹麥克朗（8.8億美元左右），證明其在市場上的潛力巨大，未來有望快速替代利拉魯肽的位置。從全球銷售額來看，減肥用GLP-1受體激動劑前景良好。國內(nèi)奧利司他銷量維持穩(wěn)定，人們對減肥藥物治療存在需求。奧利司他是目前國內(nèi)唯一獲批減肥適應(yīng)癥的藥物，2000年在國內(nèi)上市，2005年年底更改為非處方藥，其非處方藥適應(yīng)癥為：用于肥胖或體重超重患者（體重指數(shù)≥24）的治療。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，在樣本醫(yī)院中，其銷售額從2012年到2019年呈急速上升趨勢，此后其銷售額在1100多萬元區(qū)間波動，在2022年達(dá)到最高銷售額1363萬元左右。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年中國奧利司他總銷售額為12.7億元，整體以線上銷售為主，線上渠道占比約79%。奧利司他并不包含在國家醫(yī)保中，屬于自費(fèi)藥物，而醫(yī)院渠道作為非主流渠道仍持續(xù)穩(wěn)定的銷售額，證明了消費(fèi)者對于減肥藥存在需求，愿意為其自費(fèi)。肥胖癥患者基數(shù)大，國內(nèi)肥胖藥市場空間廣闊肥胖問題在國內(nèi)和全球愈演愈烈，對患者和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成巨大負(fù)擔(dān)。隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、居民生活水平的不斷提高，生活方式和膳食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了重大改變，造成全球及國內(nèi)肥胖問題愈加凸顯。在過去的20年間，國內(nèi)超重率、肥胖率迅速攀升。根據(jù)報(bào)告，國內(nèi)50%以上的成年人和約20%的學(xué)齡兒童超重或肥胖；在部分城市中，兒童青少年超重、肥胖率已達(dá)40%。據(jù)分析，我國的肥胖癥患者人數(shù)預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到3.29億人；全球肥胖癥患者人數(shù)將在2030年達(dá)到19.92億人。肥胖問題的持續(xù)加劇，增加了居民衛(wèi)生保健服務(wù)成本，也造成醫(yī)療衛(wèi)生體系負(fù)擔(dān)的加重，據(jù)預(yù)測2030年，中國歸因于超重/肥胖的醫(yī)療費(fèi)用將達(dá)4180億元人民幣左右，約占全國醫(yī)療費(fèi)用總額的21.5%。居民可支付收入逐年升高，預(yù)計(jì)減肥藥消費(fèi)意愿會有所加強(qiáng)。根據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局，2016年我國居民的人均可支配收入為23821元（中位數(shù)：20883元），在2021年達(dá)到了35128元（中位數(shù)：29975元），2016年到2021年的CAGR為8.08%，無論是人均可支配收入還是中位數(shù)都顯示了國民消費(fèi)能力的增強(qiáng)；2016年和2021年全國居民人均支出金額約占人均可支配收入的70%左右，顯示了人民的消費(fèi)意愿處在不錯的水平。奧利司他并未被納入國家醫(yī)保中，在國內(nèi)肥胖癥暫時未被官方認(rèn)證為慢性病，因此大概率減肥適應(yīng)癥的藥物預(yù)計(jì)仍會是自費(fèi)藥物，民眾的消費(fèi)能力的增強(qiáng)有利于減肥藥的銷售。減肥用GLP-1受體激動劑百億級藍(lán)海市場。據(jù)我們測算，我國GLP-1受體激動劑類減肥藥的市場規(guī)模預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到383億元左右，其中在肥胖人群中的市場規(guī)模約255億元，在超重人群的市場規(guī)模約129億元。預(yù)計(jì)2030年GLP-1受體激動劑在肥胖人群中的市場規(guī)模約255億元，按照下述假設(shè)：1）按照國家統(tǒng)計(jì)局，2021年我國大陸人口數(shù)為14.12億人，假設(shè)到2030年我國人口數(shù)維持在14億人；2）統(tǒng)計(jì)，肥胖藥物的使用人群主要分布在18歲到74歲之間；據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局的樣本，我國20-74歲的人群比例為76.9%；3）根據(jù)報(bào)告，2018年國內(nèi)肥胖患病率為16.4%，假設(shè)未來該比例會每年增長0.3%；4）根據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國2019年肥胖人群用藥比例約3%，因此假設(shè)我國的藥物干預(yù)比例會在2030年達(dá)到2.5%；5）根據(jù)預(yù)測，美國2022年主流減肥藥零售處方量占比中GLP-1受體激動劑占比超過80%，因此假設(shè)我國GLP-1受體激動劑的使用比例會在2030年達(dá)到85%；6）假設(shè)2023年到2025年GLP-1受體激動劑的市場平均價為800元/支，后續(xù)每年下降5%；7）隨著國內(nèi)減肥用GLP-1受體激動劑的逐步獲批和普及，每人每年使用支數(shù)會達(dá)到9支。預(yù)計(jì)2030年GLP-1受體激動劑在肥胖人群中的市場規(guī)模約129億元，按照下述假設(shè)：1）按照國家統(tǒng)計(jì)局，2021年我國大陸人口數(shù)為14.12億人，假設(shè)到2030年我國人口數(shù)維持在14億人；2）根據(jù)統(tǒng)計(jì)，肥胖藥物的使用人群主要分布在18歲到74歲之間；據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局的樣本，我國20-74歲的人群比例為76.9%；3）根據(jù)報(bào)告，2018年國內(nèi)肥胖患病率為16.4%，假設(shè)未來該比例會每年增長0.3%；4）根據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國2019年肥胖人群用藥比例約3%。超重人群用藥的條件較肥胖人群更加嚴(yán)格，因此假設(shè)我國超重人群的藥物干預(yù)比例會在2030年達(dá)到1.5%；5）根據(jù)預(yù)測，2022年主流減肥藥零售處方量占比中GLP-1受體激動劑占比超過80%，因此假設(shè)我國GLP-1受體激動劑的使用比例會在2030年達(dá)到85%；6）假設(shè)2023年到2025年GLP-1受體激動劑的市場平均價為800元/支，后續(xù)每年下降5%；7）隨著國內(nèi)減肥用GLP-1受體激動劑的逐步獲批和普及，每人每年使用支數(shù)會達(dá)到4支。全球多款重磅GLP-1領(lǐng)域產(chǎn)品接連推出，國內(nèi)減肥用GLP-1受體激動劑即將迎來收獲期國內(nèi)共有8款上市GLP-1受體激動劑。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑分別有艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽和司美格魯肽，其中貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽為國產(chǎn)GLP-1受體激動劑，均用于2型糖尿病治療。在上市GLP-1受體激動劑中周制劑共有4款，占總數(shù)的一半，可以看出長效周制劑是未來發(fā)展趨勢。從年化費(fèi)用來看，目前GLP-1受體激動劑普遍都在5000元以上，其中司美格魯肽的年化費(fèi)用約為10725元。司美格魯肽：利拉魯肽的繼任產(chǎn)品，第二款降糖減肥雙適應(yīng)癥GLP-1司美格魯肽擁有較長的半衰期，可作為周制劑使用。司美格魯肽是諾和諾德繼利拉魯肽后上市的GLP-1受體激動劑，亦是全球第二個獲得肥胖癥和T2DM雙適應(yīng)癥的GLP-1受體激動劑。較利拉魯肽，司美格魯肽的半衰期更長為165小時（接近7天），可以每周注射一次。其分子結(jié)構(gòu)與天然的GLP-1有94%的同源性，僅在3處修飾，第一處是在34位上的Lys變成了Arg，第二處是在26位的Lys上增加了一個18碳的脂肪酸；18碳的脂肪酸會增強(qiáng)分子和白蛋白結(jié)合的能力，通過阻礙司美格魯肽被酶降解以及延緩腎代謝，延長其在體內(nèi)的半衰期；第三處是在8位上，Ala被換成了α-Aib，通過妨礙DPP-4對GLP-1受體激動劑的降解，延長半衰期。司美格魯肽降糖效果優(yōu)越。諾和諾德對司美格魯肽注射液進(jìn)行了一系列的試驗(yàn)（SUSTAIN系列），對照組從口服降糖藥、GLP-1受體激動劑到胰島素均有涉及，無論哪個試驗(yàn)，司美格魯肽的降糖和減肥療效均獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，證明司美格魯肽注射液的療效顯著。在SUATAIN1-SUATAIN6試驗(yàn)中，對照組的HbA1c下降了0.1%-0.9%，服用司美格魯肽的組HbA1c下降了1.1%-1.8%，優(yōu)于對照組。司美格魯肽對比度拉糖肽擁有更好的調(diào)控血糖和減重的作用。SUSTAIN7是一項(xiàng)針對服用二甲雙胍單藥后，血糖仍控制不良（HbA1c7·0–10·5%）的T2DM患者的一項(xiàng)多中心的3期隨機(jī)、平行、開放試驗(yàn)研究，對比司美格魯肽或度拉糖肽在二甲雙胍患者中的療效。該實(shí)驗(yàn)共有1201患者參與，其中患者是以1:1:1:1的比例隨機(jī)分配到司美格魯肽0·5mg,度拉糖肽0·75mg,司美格魯肽1·0mg,或度拉糖肽1·5mg四組中。結(jié)果顯示，和基線對比使用0.5mg和1.0mg的司美格魯肽治療的患者，HbA1c分別下降了1.5%和1.8%，都顯著優(yōu)于度拉糖肽（p值<0·0001）。司美格魯肽在幫助患者減重方面也顯示出優(yōu)勢。接受0.5mg和1.0mg司美格魯肽治療的患者分別平均減掉了4.6公斤和6.5公斤（度拉糖肽組為-2.3公斤和-3.0公斤），均在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義（p值<0·0001）。另外，司美格魯肽兩個劑量組分別有44%和63%的人減掉了5%的體重。從安全性和耐受性來看，兩者的表現(xiàn)相似，兩藥物最常見的不良事件均為腸胃道不良反應(yīng)，在司美格魯肽兩個劑量上的發(fā)生率分別為43%、44%，而在度拉糖肽劑量組的發(fā)生率為33%和48%。司美格魯肽減肥效果顯著。在減重方面，諾和諾德也對司美格魯肽進(jìn)行了一系列的試驗(yàn)（STEP系列），較安慰劑、體重管理以及服用利拉魯肽的組別，司美格魯肽組均展現(xiàn)出優(yōu)于對照組的效果，尤其在STEP5實(shí)驗(yàn)中，司美減重效果達(dá)到16.7%，而對照組僅為-0.6%，兩者減重差距達(dá)到16.1%。司美格魯肽自上市后國內(nèi)外銷售情況較好。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，司美格魯肽（包含2型糖尿病和減肥適應(yīng)癥）的全球銷售額持續(xù)增長，2022年整體（降糖+減肥適應(yīng)癥）銷售額達(dá)到659億丹麥克朗（等于94億美元左右）。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，司美格魯肽自國內(nèi)上市以后，每個季度銷售金額也持續(xù)上升，在2022Q4達(dá)到1.77億元。根據(jù)2022年全球藥品銷售額TOP100，司美格魯肽（降糖）上市不到5年，僅依靠2型糖尿病適應(yīng)癥銷售額排名就達(dá)到13名，展示出重磅GLP-1受體激動劑的前景。替爾泊肽：禮來的下一代重磅產(chǎn)品，有望成為新一代降糖藥銷量冠軍替爾泊肽雙適應(yīng)癥均獲得FDA授予的快速通道資格。替爾泊肽（Tirzepatide）是禮來繼度拉糖肽后研發(fā)的重磅GLP-1和GIP雙靶激動劑，于2022年5月在美國上市，到2022年底銷售額就達(dá)到4.8億美元。替爾泊肽申報(bào)T2DM和肥胖癥均獲得了FDA的快速審批資格認(rèn)可。替爾泊肽是一個39氨基酸長的多肽分子，其結(jié)構(gòu)主要基于天然的GIP進(jìn)行修飾，修飾包括：在20位的Lys上增加了一個20碳的脂肪酸、在2和13位上Arg都被替換成了α-Aib，阻礙DPP-4降解以及能更好的和白蛋白結(jié)合延長半衰期，其半衰期大致為5天。替爾泊肽降糖效果優(yōu)秀。禮來對替爾泊肽進(jìn)行了一系列的試驗(yàn)（SURPASS系列），對照組有安慰劑、司美格魯肽、德谷胰島素、甘精胰島素，無論是哪個實(shí)驗(yàn)，替爾泊肽的降糖和減肥療效均獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，證明其療效優(yōu)秀。在SURPASS系列試驗(yàn)中，除SURPASS-2外，替爾泊肽組的HbA1c水平下降了1.9%-2.6%，而對照組下降了0%-1.4%，兩者差距明顯。降糖效果優(yōu)于度拉糖肽和司美格魯肽，目前為全球療效最優(yōu)的GLP-1受體激動劑。1）SURPASS-2是一項(xiàng)為期40周的隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，在每天至少接受1500mg二甲雙胍治療卻仍血糖那個控制不良的成人2型糖尿病患者中，比較了替爾泊肽或者司美格魯肽治療的有效性和安全性?？傆?jì)1879名患者參與了臨床，以1:1:1:1的比例被分入4個實(shí)驗(yàn)組分別為替爾泊肽5mg/10mg/15mg和司美格魯肽1mg。所有三個劑量的替爾泊肽（5mg，10mg和15mg）均實(shí)現(xiàn)HbA1c和減重統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于司美格魯肽。替爾泊肽和司美格魯肽組的不良反應(yīng)相似，其中惡心、腹瀉、嘔吐最多見。2）公司一項(xiàng)在日本進(jìn)行的臨床，針對停用口服降血糖藥單藥或未經(jīng)治療的的成人2型糖尿病患者，比較了替爾泊肽或者度拉糖肽治療的有效性和安全性。替爾泊肽三個劑量的HbA1c降低效果均明顯優(yōu)于度拉糖肽組的患者（P值<?0.001），減輕體重的作用也是替爾泊肽的效果更優(yōu)。替爾泊肽劑量組的嚴(yán)重不良反應(yīng)在5%到6.33%之間，其安全性特征與其他GLP-1受體激動劑一致。替爾泊肽減重效果出眾，15mg劑量組較基線平均減重達(dá)到22.4%。SURMOUNT-1是利爾泊肽在減肥適應(yīng)癥的一項(xiàng)多中心的3期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，總共納入2539名BMI≥30kg/m2或≥27kg/m2且至少擁有一種體重相關(guān)的并發(fā)癥（不包括T2DM）的成年人?；颊弑环殖?列隊(duì)，以1:1:1:1的比例隨機(jī)分組，分為替爾泊肽5mg、10mg、15mg與安慰劑組。參與者會每周接受一次注射，到72周為止。據(jù)臨床數(shù)據(jù)，治療72周時，替爾泊肽的平均體重降幅（和絕對值）在5mg、10mg和15mg劑量組為分別為16.0%（16公斤），21.4%（22公斤），和22.5%（24公斤），而安慰劑組的體重降幅僅為2.4%(2公斤）。此外，替爾泊肽各劑量組體重降幅超過5%的受試者分別為89%（5mg組）和96%（10mg和15mg組），而安慰劑對照組僅為28%。上述數(shù)據(jù)都昭示著替爾泊肽減肥效果優(yōu)越。替爾泊肽的總體安全性和耐受性良好，最常報(bào)告的不良事件與胃腸道有關(guān)（通常為輕度至中度）。對于接受替爾泊肽治療的受試者，惡心、腹瀉、嘔吐和便秘的發(fā)生率高于安慰劑組。針對2型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥，國產(chǎn)GLP-1誰將突圍而出？國內(nèi)有6款創(chuàng)新藥處于臨床3期。在2型糖尿病領(lǐng)域，國內(nèi)已經(jīng)有8款上市的GLP-1受體激動劑。國內(nèi)處于臨床階段（申請上市到批準(zhǔn)臨床）的創(chuàng)新藥共有30款（不包含研發(fā)終止的新藥和復(fù)方藥物），7款處于臨床3期（禮來的替爾泊肽已申報(bào)上市），其中國內(nèi)企業(yè)主導(dǎo)的3期臨床創(chuàng)新藥共有6款，包括信達(dá)的Mazdutide、派格生物的PB-119、先為達(dá)生物的Ecnoglutide、鴻運(yùn)華寧的格魯塔珠單抗、銀諾醫(yī)藥的蘇帕魯肽、常山生化的艾本那肽，且以上藥物均為周制劑（格魯塔珠單抗為雙周制劑）。司美格魯肽和替爾泊肽為目前控糖效果最好的GLP-1受體激動劑，擁有優(yōu)異的療效和先發(fā)優(yōu)勢，我們預(yù)計(jì)將是后續(xù)上市的國產(chǎn)GLP-1受體激動劑強(qiáng)勁的競爭對手。國產(chǎn)短效GLP-1受體激動劑仿制藥有望先行上市，信達(dá)生物的長效GLP-1受體激動劑進(jìn)度領(lǐng)先。目前全球獲批的肥胖癥GLP-1受體激動劑僅有諾和諾德的利拉魯肽（商品名：Saxenda）和司美格魯肽（商品名：Wegovy），而國內(nèi)目前尚未有GLP-1受體激動劑獲批肥胖適應(yīng)癥。根據(jù)數(shù)據(jù)庫，目前國內(nèi)進(jìn)展最快的藥物是上海仁會生物的貝那魯肽和華東醫(yī)藥的利拉魯肽仿制藥，以上均為日制劑以及均處于申報(bào)階段。諾和諾德的司美格魯肽在國內(nèi)臨床進(jìn)展靠前，其作為周制劑，減肥效果優(yōu)越，綜合實(shí)力強(qiáng)勁，目前已完成3期國際多中心臨床（共入組300例國內(nèi)患者）。目前來看后續(xù)進(jìn)展較快的周制劑GLP-1受體激動劑有禮來的替爾泊肽（已完成國內(nèi)3期臨床試驗(yàn)）以及信達(dá)和禮來合作的Mazdutide。Mazdutide目前已開始臨床III期，為國內(nèi)企業(yè)主導(dǎo)的進(jìn)度最快的GLP-1受體激動劑減肥藥，有望成為第一款上市的減肥用國產(chǎn)GLP-1受體激動劑，具有先發(fā)優(yōu)勢。伴隨GLP-1受體激動劑藥物終端不斷放量，國內(nèi)多肽合成產(chǎn)業(yè)鏈有望大幅受益伴隨市場教育，GLP-1受體激動劑新品放量節(jié)奏不斷加快市場的教育和循證醫(yī)學(xué)的助力，促使GLP-1受體激動劑新品放量節(jié)奏顯著加快。2005年全球首個GLP-1受體激動劑艾塞那肽獲批上市，后續(xù)陸續(xù)有10多款同靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批上市。伴隨著以諾和諾德和禮來為代表的MNC藥企對于患者和醫(yī)生的教育以及迭代產(chǎn)品帶來更好的療效，GLP-1受體激動劑產(chǎn)品的營收天花板被不斷打開，放量節(jié)奏也在不斷加快。受益GLP-1受體激動劑終端快速放量，多肽合成產(chǎn)業(yè)鏈有望呈爆發(fā)之勢生物發(fā)酵和化學(xué)合成是當(dāng)前GLP-1受體激動劑產(chǎn)品主要生產(chǎn)方式。包含利拉魯肽、司美格魯肽以及替爾泊肽在內(nèi)的重磅GLP-1受體激動劑產(chǎn)品均屬于多肽類藥物，其生產(chǎn)方式主要可以分為生物發(fā)酵和化學(xué)合成兩種。生物發(fā)酵指的是通過DNA重組技術(shù)，將編碼多肽的DNA重組到表達(dá)載體中，利用微生物（例如大腸桿菌）進(jìn)行發(fā)酵表達(dá)生產(chǎn)，諾和諾德原研的利拉魯肽和司美格魯肽均采用這類方法制備肽段主鏈。另外一種是通過化學(xué)合成的方式，利用各個氨基酸的逐步脫水鍵合形成長肽鏈，主要有固相合成和液相合成，固相合成相比于液相合成最大的區(qū)別在于使用了固相合成載體，代表產(chǎn)品有艾塞那肽和替爾泊肽。化學(xué)合成在GLP-1受體激動劑產(chǎn)品制備上采用比例有望提升。生物發(fā)酵和化學(xué)合成方法有著各自的優(yōu)劣勢。從肽鏈包含的氨基酸個數(shù)考慮，利用重組DNA進(jìn)行發(fā)酵的方式在制備長肽鏈（超過30個氨基酸）時具有成本優(yōu)勢?；瘜W(xué)合成方法中，液相合成適合短肽鏈（小于10個氨基酸）制備，固相合成適合中長肽（不超過50個氨基酸）制備。但對于GLP-1受體激動劑多肽產(chǎn)品來說，為了防止在體內(nèi)被DPP-4蛋白酶酶解，會采用非天然氨基酸Aib（DNA不能編碼）進(jìn)行替換；另一方面，為了延長藥物半衰期，會在側(cè)鏈進(jìn)行化學(xué)修飾（例如脂肪酸和PEG修飾）。禮來公司最新獲批的替爾泊肽，由于含有2個Aib以及化學(xué)修飾，采用化學(xué)合成（液相合成和固相合成混合模式）進(jìn)行制備。GLP-1受體激動劑產(chǎn)業(yè)鏈中多肽合成、上游供應(yīng)鏈固相合成載體以及溶劑廠商有望受益。終端銷售額的快速放量帶動了GLP-1受體激動劑產(chǎn)品對應(yīng)API的需求量，根據(jù)諾和諾德年報(bào)數(shù)據(jù)，2021年司美格魯肽的API需求量是2019年的4倍。根據(jù)公告數(shù)據(jù)，2020年全球多肽API有18億美元市場，其中高達(dá)65%的市場是通過外采（CDMO和仿制藥供應(yīng)商）購入，自產(chǎn)僅有35%。我們認(rèn)為擁有合規(guī)大產(chǎn)能的多肽合成廠商有望顯著受益GLP-1受體激動劑產(chǎn)業(yè)鏈，包括多肽CDMO廠商以及仿制藥供應(yīng)商。原研的司美格魯肽采用DNA重組技術(shù)合成主鏈，但從國內(nèi)廠商當(dāng)前司美格魯肽原料藥的布局來看，以固相合成技術(shù)為主，其中天吉生物、諾泰生物以及健翔生物公布的司美格魯肽原料藥均是采用固相合成技術(shù)生產(chǎn)。替爾泊肽在合成四個中間體片段時，也需要采用固相合成技術(shù)。在多肽固相合成生產(chǎn)中，固相合成載體以及相應(yīng)溶劑（DMF、乙腈以及二氯甲烷等）均是重要原材料。對于固相合成載體來說，當(dāng)前的負(fù)載量普遍在0.5-0.7mmol/g，對于分子量為1000Da的多肽中間體來說，生產(chǎn)1噸的產(chǎn)品，我們估計(jì)固相合成載體的理論需求量接近2噸；而根據(jù)諾泰生物的環(huán)評資料“《寡核苷酸單體產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)項(xiàng)目環(huán)境影響報(bào)告書》”，生產(chǎn)1000kg的司美格魯肽（索馬魯肽）原料藥每年約需要2.18噸的乙腈溶劑和1.27噸的DMF溶劑。我們認(rèn)為GLP-1受體激動劑重磅級產(chǎn)品持續(xù)放量，上游產(chǎn)業(yè)鏈的固相合成載體以及溶劑廠商亦有望受益。比如其中，藥明康德TIDES業(yè)務(wù)中，多肽和寡核苷酸的D&M業(yè)務(wù)2022年?duì)I收15.78億元，同比增長337%；凱萊英包含多肽業(yè)務(wù)的化學(xué)大分子板塊2022年?duì)I收3.73億元，同比增長139%。重點(diǎn)公司分析信達(dá)生物：國內(nèi)GLP-1受體激動劑新藥中進(jìn)展最快，IBI-362降糖和減重效果出眾信達(dá)生物是創(chuàng)新驅(qū)動型生物制藥公司，覆蓋多種疾病領(lǐng)域和藥物類型。信達(dá)生物成立于2011年，2018年在港股主板掛牌上市，是一家致力于開發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤等重大疾病的創(chuàng)新藥物的公司。公司具備從藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的全套能力。經(jīng)歷十多年的耕耘，公司就已建立起一條包括36個新藥品種的產(chǎn)品鏈，涉及腫瘤、代謝疾病、自身免疫等多個疾病領(lǐng)域。公司研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁，目前共有8個上市產(chǎn)品、3個處于NMPA審評的品種、7個入選國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)的品種、6個進(jìn)入臨床III期和關(guān)鍵性臨床研究的新藥以及19個進(jìn)入臨床研究的新品。公司的藥品種類較為多元化，從單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T、ADC到小分子藥等均有涉及。IBI-362為國內(nèi)潛在的First-in-Class的OXM3。公司在2019年8月與禮來就Mazdutide（IBI-362）達(dá)成授權(quán)許可協(xié)議，擁有其在大中華區(qū)域的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。該分子是長效胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)類似物，能同時結(jié)合并激活GLP-1受體和胰高血糖素受體（GCGR），用于調(diào)控血糖和減肥，除此之外有望帶來額外臨床益處，例如增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應(yīng)等。IBI-362是周制劑，通過添加脂肪酰基側(cè)鏈延長作用時間。目前在國內(nèi)該分子，無論是2型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥均處于臨床3期，進(jìn)度位列前茅。IBI-362降糖效果不亞于度拉糖肽。IBI362二期臨床共有252個患者參與，患者被分為5組，分別為Mazdutide3.0mg/4.5mg/6.0mg、度拉糖肽1.5mg和安慰劑組，每周接受一次給藥，連續(xù)給藥20周。給藥20周后，各劑量組HbA1c水平較基線變化的最小二乘均值分別為?1.41%（3.0mg）、?1.67%（4.5mg）和?1.54%（6.0mg），度拉糖肽1.5mg組為?1.35%，安慰劑組為0.03%；Mazdutide組HbA1c<7.0%的受試者比例分別為62.8%（3.0mg）、74.4%（4.5mg)和78.3%（6.0mg）；度拉糖肽1.5mg組為69.8%，安慰劑組為20.0%。與安慰劑組的HbA1c水平對比，IBI-362的3個劑量組都是統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差別（P＜0.0001），代表該藥物降糖效果明顯。另外，在各劑量組中服用IBI-362后的超過60%的患者都實(shí)現(xiàn)了HbA1c<7.0%。從2期臨床數(shù)據(jù)來看，IBI-362的降糖效果不低于度拉糖肽；在減重方面優(yōu)于度拉糖肽，試驗(yàn)組3的體重變化對比度拉糖肽和安慰劑組的均出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的差別（P＜0.0001）。IBI-362的總體安全性和耐受性良好。無受試者因不良事件提前退出研究。研究期間未發(fā)生重度低血糖事件。最常報(bào)告的治療期不良事件包括食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉，多為輕度或中度且呈一過性特征。IBI-362減肥效果出眾，和代表性GLP-1受體激動劑非直接對比療效顯示非劣。在2022年6月，信達(dá)生物公布了IBI-362在國內(nèi)超重或肥胖受試者的II期臨床數(shù)據(jù)。本次參加實(shí)驗(yàn)的共有248位患者，患者被分為4組（Mazdutide3.0mg、4.5mg或6.0mg或安慰劑），持續(xù)給藥24周，每周一次，最后共230例受試者（92.7