CIK腫瘤免疫治療技術的探討

CIK腫瘤免疫治療技術介紹內容CIK生物學特性CIK的技術指標CIK的治療方案CIK臨床應用進展CIK技術前景展望CIK中文名稱細胞因子誘導的殺傷細胞CIK特性CIK細胞為異質細胞，同時具有T細胞和NK細胞的標志表面標志為CD3＋CD56＋增值能力強，可達1000倍殺瘤譜廣對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感殺瘤活性不受CSA、FK506等免疫抑制劑的影響對正常骨髓造血前體細胞毒性很小能抵抗腫瘤細胞引發(fā)的效應細胞Fas—FasL凋亡近期療效顯著

CIK細胞的殺瘤活性具有廣譜的腫瘤殺傷作用，不僅以非MHC限制殺傷靶細胞，而且以MHC限制的方式殺傷靶細胞

CIK細胞的不同來源自體CIK細胞臍血CIK細胞骨髓CIK細胞

適應證手術后患者，可防止腫瘤轉移復發(fā)；無法進行手術、放療、化療的中晚期患者；放療、化療失敗的患者；放療或化療后患者的綜合治療；骨髓移植后或化療緩解后的白血病患者：癌性胸、腹腔積液患者。CIK細胞治療乙型、丙型肝炎也有一定效果.病例入選標準(1)患者預期生存>3個月，生存質量評分(KPS)>60％。(2)重要生命器官功能正常，血膽紅素<68pmol／L冬氨酸氨基轉移酶<90IU／L，肌酐<353pmol／L，白細胞計數(shù)>3．5x109／L，血小板計數(shù)>80x109／L，紅細胞壓積>0．20。無嚴重的病毒、細菌感染。(3)非妊娠及哺乳期患者。(4)對生物制品無過敏反應者。CIK治療排除標準顱內轉移；心、肝、腎功能不全；有精神或心理疾?。徽诮邮芊暖?、化療或其他全身抗腫瘤治療者；同時存在其他惡性腫瘤及傳染性疾病者；大手術傷口未完全愈合者；懷孕期或哺乳期婦女；對生物制品過敏反應者；T細胞淋巴瘤患者CIK治療方案選擇自體CIK異體CIKDC/CIK聯(lián)合DC+CIKDCIK

采血靜脈采血單采機據(jù)患者病情決定是否造血動員，血常規(guī)跟蹤檢測CIK細胞培養(yǎng)條件符合國家GMP標準實驗室。采用彩綱板框架，自流平地面，保持符合實驗室要求的恒定溫度和濕度。細胞培養(yǎng)場地應定期清潔和消毒。

治療方法全身治療：通過靜脈輸注進行；局部治療：是將收獲的濃縮CIK細胞直接注入病灶部位(胸、腹腔積液患者直接注入胸、腹腔內)，也可通過介入方法。中斷治療在治療期間出現(xiàn)明顯的毒副作用；重要生命器官出現(xiàn)明顯功能異常；患者因某種原因提出終止治療。治療周期第l～3天連續(xù)給患者注射IL-2，每天50萬u，第4天采集患者自體外周血200ml并做分離培養(yǎng)，第20天開始輸注CIK細胞，每天1次，連續(xù)4d為1個療程；也可2d1次，4次為1個療程。異體細胞治療將擴增好的同種異體CIK細胞輸注給患者進行治療，方法同上。輸注CIK細胞數(shù)量CIK細胞輸注數(shù)量：每次輸注的細胞數(shù)不應<1x109，每次輸注的細胞中加入IL-225-100萬U。毒副作用及處理寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力。發(fā)熱常常出現(xiàn)在治療后4～8h，體溫一般38℃左右，發(fā)熱在2～4h內?？删徑?，不需特殊處理。對體溫超過39℃的患者可用退熱藥解除癥狀。極少數(shù)患者可能出現(xiàn)惡心等消化道癥狀，個別患者可見皮疹等過敏反應，給予對癥處理可緩解癥狀。

療效評估形態(tài)學檢查(腫瘤大小變化)腫瘤標志檢測免疫功能檢測生命質量評價生存期觀察形態(tài)學檢查完全緩解(cR)：所有可見病變完全消失至少維持4周以上。部分緩解(PR)：腫瘤病灶最大徑及垂直徑乘積減少50％以上，并維持4周以上。好轉(MR)：腫瘤病灶的二徑乘積縮小25％以上，但小于50％，無新病灶出現(xiàn)。穩(wěn)定(sD)：腫瘤病灶的二徑乘積縮小小于25％，或增大小于25％，無新病灶出現(xiàn)。病情進展(PD)：腫瘤病灶的兩徑乘積增大25％，或出現(xiàn)新的病灶。胸、腹腔積液療效評定標準部分緩解(PR)：胸、腹腔積液降低1個量級，維持1個月以上。微小反應(MR)：胸、腹腔積液在同一量級內減少，維持1個月。穩(wěn)定(SD)：胸、腹腔積液在同一量級內維持原來水平，維持1個月以上。進展(PD)：胸、腹腔積液較原來水平增加。有效率=(CR+PR)，可觀察的治療總數(shù)x100％實驗室指標腫瘤標志檢測：甲胎蛋白、癌胚抗原、CAl99、前列腺特異抗原等，觀察治療前后腫瘤標志物變化以判斷療效。免疫功能檢測：常用的有T淋巴細胞亞群、NK細胞活性檢測以及特異性CTL細胞測定。生存質量評判采用KPS對患者生存質量進行評判，確定治療效果。影響CIK療效的因素細胞數(shù)量CD3+CD56+比例患者瘤體大小患者免疫情況CIK臨床應用進展CIK治療背景美國斯坦福大學的Schmidt－Wolf等于1991年率先發(fā)現(xiàn)SchmidtWolfIG，NegrinRS，KiemHP，eta1．UseofaSCIDmouse／humanlymphomamodeltoevaluatecytokine-indueedkillercellswithpotentantitumoreellactivity．JExpMed，1991，174(1)：139—149．CIK細胞治療肝癌中山大學周啟明等在85名接受過微創(chuàng)治療的肝細胞癌患者中觀察CIK的療效，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)技術治療后再用CIK治療能提高肝癌患者的免疫力，減少癌癥的復發(fā)。ZhouQM,WuPH,ZhaoM,etal.Short-temCurativeEfficacyofCytokine-inducedKillerCellsCombinedMicro-invasiveTreatmentsonHepatocellularCareinoma[J].AiZheng,2006,25(11):1414-1418.

CIK細胞治療肝癌中山大學腫瘤醫(yī)院趙明等應用肝動脈栓塞化療（TACE）序貫聯(lián)合CT引導下射頻消融（RAF）治療和CIK的新型模式治療原發(fā)性肝癌，顯示可明顯降低乙肝病毒含量或消除乙肝病毒，阻斷致癌因素，提高治療療效。ZhaoMing,WuPei-hong,ZengYi-xin,etal.Cytokine-inducedkillercellfusiontolowerrecurrenceofhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolizationsequentiallycombinedwithradiofrequencyablation:arandomizedtrial[J].NationalMedicalJournalofChina,2006,86(26):1823-1828.

CIK細胞治療肝癌CIK細胞治療肝癌北京解放軍302醫(yī)院應用自體CIK細胞治療13例肝癌患者，發(fā)現(xiàn)患者的免疫功能、生活質量都有提高；此外，接受化療及CIK治療的患者，其2年生存率比單獨接受化療的患者有較大的提高ShiM，ZhangB，TangZR，eta1．AutologouscytokineinducedkillercelltherapyinclinicaltrialphaseIissafeinpatientswithprimaryhepatocelIularcarcinoma[J]．WorldJGastroenterol，2004，10(8)：1146—1151．CIK治療腎癌美國密西根大學用CIK對34例IV腎細胞癌進行治療，結果CR4,PR5,CR+PR>27%.4例CR生存時間分別>48,45,>35,and12月，5例PR>63,48,15,12,and4月.和相比，這些患者治療后體內的IFN-Y的分泌水平顯著高于對照組。ChangAE;LiQ;JiangG;SayreDMetl.PhaseIItrialofautologoustumorvaccination,anti-CD3-activatedvaccine-primedlymphocytes,andinterleukin-2instageIVrenalcellcancer.JClinOncol.2003V21N5:884-90CIK細胞治療腎癌北京大學臨床腫瘤學院袁香慶等對化療聯(lián)合CIK治療40例轉移性腎細胞癌患者，40例患者中4例PR(10.0%),22例SD(55.0%),14例PD(35.0%),無進展生存時間(PFS)為87d。Ⅲ~Ⅳ度毒副反應占27.5%。療效明顯優(yōu)于單獨化療或單獨CIK治療。袁香慶，崔傳亮，斯璐，等．化療聯(lián)合CIK細胞回輸治療轉移性腎細胞癌Ⅱ期臨床研究[J3．腫瘤學雜志，2008，14(5)：362—365。CIK細胞治療腎癌昆明第一人民醫(yī)院的蘇小三對16例手術切除后轉移的腎細胞癌用CIK進行治療，3例CR，1例PR,2例SD.XiaosanSu,1LeiZhang,1LiangkunJin,ImmunotherapywithCytokine-InducedKillerCellsinMetastaticRenalCellCarcinoma.CancerBiotherapy&Radiopharmaceuticals.

2010,25(4):465-470.CIK治療肺癌天津腫瘤醫(yī)院對42例I-IIIaNSCLC的術后患者，分為單純化療組和化療聯(lián)合DC/CIK細胞組zhiliao治療。結果顯示：經(jīng)DC激活的CIK細胞的抗腫瘤活性明顯提高，CIK細胞組2年生存率比單純化療組有明顯提高（94.7+/-3.6%versus78.8+/-7.0%)。在無疾病進展的患者中，經(jīng)DC激活的CIK細胞治療使IFN-γ,MIG,TNF-αandTNF-β細胞因子抗腫瘤作用增強，而在疾病進展或轉移