免疫學原理：20-免疫缺陷病1

免疫缺陷病ImmunodeficiencyDiseases免疫缺陷病是免疫系統(tǒng)中任何一個成分的缺失或功能不全而導致免疫功能障礙所引起的疾病。具體缺陷可涉及免疫器官、免疫細胞、免疫分子和信號轉導分子缺失或功能紊亂。根據(jù)發(fā)病原因分為：原發(fā)性免疫缺陷??；繼發(fā)性免疫缺陷病。免疫缺陷病的共同特點：

1）患者發(fā)生反復、持續(xù)和嚴重的感染；2）與病毒有關的惡性腫瘤發(fā)病率大大增高；

3）某些類型的自身免疫病發(fā)病率增高。

4）大多數(shù)有遺傳傾向(原發(fā)性)。原發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病

概述

原發(fā)性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）是一類免疫系統(tǒng)各組分功能缺失或異常而引起的遺傳背景高度異質性疾病。2009年的一屆會議將原發(fā)性免疫缺陷病分成八大類，分別為：聯(lián)合免疫缺陷、抗體缺陷為主的疾病、已明確的免疫缺陷綜合征、免疫失調性疾病、吞噬細胞數(shù)量或功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎癥性疾病及補體缺陷。分類及常見類型詳見表20-1聯(lián)合免疫缺陷病

該病于1961年首次報道?；颊叨嘤?~2歲發(fā)病，以反復細菌感染為主，血清IgG、IgA降低，伴IgM升高或正常為主要特征。該病也會表現(xiàn)出細胞免疫缺陷。X連鎖高IgM血癥生發(fā)中心X連鎖高IgM血癥患者次級淋巴器官生發(fā)中心形成受阻上圖：正常人淋巴結；下圖：患者淋巴結抗體缺陷為主的缺陷病

以抗體缺陷為主的免疫缺陷病約占原發(fā)性免疫缺陷病的30%-77%，為最常見的免疫缺陷病類型。表現(xiàn)為血清中某一類、或全部類別的抗體水平降低，抗體缺陷為主的免疫缺陷病患兒易感染帶有莢膜的化膿性細菌，自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生率較其他類型的原發(fā)性免疫缺陷病患兒為高。X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）產生機制X染色體上Btk基因突變，由前B細胞表面前B受體啟動的激活信號轉導受阻，后續(xù)的B細胞發(fā)育中斷，無成熟B細胞產生并分化為漿細胞，無抗體（丙球）產生。正常人XLA患者NEMO蛋白與NF-

B參與的細胞信號轉導免疫細胞受體TCR和TLR啟動的信號轉導涉及NF-

B相關的信號途徑。NF-

B通常與抑制因子I

B結合而不顯示活性，在蛋白激酶PKC和TAK1等作用下，激酶IKK復合體先被激活，使得I

B分子因磷酸化而與NF-

B分離，并發(fā)生泛素化降解。去抑制的NF-

B（由p65和p50組成）遂轉位至胞核，與靶基因啟動子區(qū)相應的順式作用元件結合，在其它轉錄因子的共同參與下，啟動基因轉錄。值得注意的是，IKK復合體中，IKK/屬絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，IKK為調節(jié)成分，特稱NEMO。NEMO可憑藉其N端68位絲氨酸（S68）及泛素結合結構域（UBD）（右上小圖）調控IKK/活性，一旦NEMO基因發(fā)生突變，由NF-B參與的信號途徑將不能啟動，多種基因的轉錄激活受阻。g細胞核ppTCR-CD3Src-ZAP-70PKCIKK

IKK

NEMONF-

B(p65-p50)I

BI

BNF-

BTLRMyD88TAK1UbUb泛素化降解IKK-BDCC1MODUBDZFNEMO蛋白結構S68

磷酸化；泛素化；NEMO:NF-

B關鍵調變蛋白；IKK:I

B激酶；NF-

B:轉錄因子，由p50和p65（RelA）組成的異源二聚體。IKK-BD:IKK結合結構域；MOD:最少寡聚結構域；UBD:泛素結合結構域；CC:卷曲處；ZF:鋅指結構。pUbIKK復合體固有免疫缺陷X連鎖隱性無汗性外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷是由NF-κB關鍵調變因子（nuclearfactor-κBessentialmodulator,NEMO）編碼基因突變所致。繼發(fā)性免疫缺陷病一、人類免疫缺陷病毒二、HIV-1的感染和致病三、宿主抗HIV免疫應答四、HIV感染與艾滋病人類免疫缺陷病毒AICD的流行HIV的結構和分型HIV-1基因組AICD的流行艾滋病（AcquiredImmunodificiencySyndromes，AICD)因感染人免疫缺陷病毒

（humanimmuno-deficiencyvirus,HIV）引起的。HIV至少包括兩種相關的型別：HIV-1和HIV-2，大部分AIDS患者由其中毒力較強的HIV-1所引起。傳播途徑①不潔性接觸(黏膜傳播，最常見)；②污染的血液、血制品和注射器；③母胎傳染（垂直傳播）。TheglobalAIDSepidemic.TheestimatedworldwidedistributionofAIDScasesasofDecember2000.

HIV屬逆轉錄病毒科慢病毒屬，為包膜雙鏈RNA病毒。直徑100～120微米，成熟的病毒含有錐形核心。HIV的結構和分型M型O型

N型SIVsmm及其它靈長類慢病毒

根據(jù)包膜蛋白序列構建的HIV-1型和亞型以及SIV型和亞型的分類系統(tǒng)樹HIV-1分為三型：M型、O型和N型(圖20-14)。其中95%以上的病毒株屬M型，M型有9個亞型(A、B、C、D、F、G、H、J、K)和15個重組體(CRF)。在中國，最常見的是B亞型、A/E和B/C重組體。HIV多樣性產生的機制：1）逆轉錄過程中病毒DNA合成的錯誤率高（3

10-5突變/核苷酸/復制周期)；2）逆轉錄過程中的高重組率；3）高水平的病毒復制（109顆粒/天；150～300復制周期/年）。據(jù)估計感染個體的病毒多樣性平均每年增加1%。HIV-1基因組HIV-1的感染和致病CelltypesthatcanbeinfectedbyHIVHematopoietic/immunecellsBrain/glialcellsOthers

HIV可感染CD4

T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)以及小神經膠質細胞。HIV感染細胞始于病毒吸附易感細胞以及病毒包膜蛋白與CD4受體和趨化因子受體(CXCR4或CCR5)的相互作用。在中性pH條件下，病毒包膜與細胞膜發(fā)生融合，使部分脫殼病毒顆粒進入細胞質。免疫病理損傷1）T細胞:CD4+T細胞數(shù)量顯著下降、功能嚴重受損，CD4+T細胞/CD8+T細胞比值倒置。2）M:HIV感染M

后，在M

內大量復制而不殺死M

。因此M

成為HIV的重要庇護所，是晚期AIDS患者血中高水平HIV的主要來源。M

還能將HIV擴散到腦內。3）DC:DC也是HIV的重要靶細胞和病毒的主要庇護場所。DC還能將HIV傳播給CD4+T細胞。DC功能失調導致記憶性T細胞缺乏，再次免疫應答能力降低。4）B細胞：HIV使B細胞多克隆激活，產生高Ig血癥和多種自身抗體。由于細胞免疫和體液免疫功能的進行性減低直至衰竭，導致機會性感染和腫瘤發(fā)生率增高的特征性臨床表現(xiàn)。EffectsofincreasedlevelsofvariouscytokinesfollowingHIVinfectionPossiblemechanismsofdestructionmediatedbysolublegp120InappropriatesignalcanprimeTHcellsforprogrammedcelldeath宿主抗HIV免疫應答MechanismsofImmuneEvasionbyHIV◆HIVhasanextremelyhighmutationratebecauseoferror-pronereversetranscription,andinthiswayitmayevadedetectionbyantibodiesorTcellsgeneratedinresponsetoviralproteins.◆HIV-infectedcellsmayevadeCTLsthroughdown-regulationofclassIMHCmoleculeexpression.◆HIVinfectionmaypreferentiallyinhibitcell-mediatedimmunity.(Th2cellsspecificforHIVandothermicrobesmayexpandrelativetoTh1cellsTh2cytokinesinhibitcell-mediatedimmunity).HIV感染臨床癥狀艾滋病的治療HIV疫苗開發(fā)HIV感染與艾滋病HIV感染臨床癥狀艾滋病的治療有效的HIV疫苗應該能誘發(fā)出協(xié)調的B細胞、CD8T細胞和CD4

T細胞反應。為此，用激發(fā)固有免疫的佐劑或載體來提高適應性免疫的質和量是非常重要的。由于HIV-1感染會迅速破壞免疫細胞，所以HIV疫苗誘導的免疫反應必須在這些細胞被破壞前。由于HIV病毒的基因多樣性和可變性，設計通用的候選疫苗的可能性不大，很可能需要對不同地區(qū)HIV的流行株進行分析從而設計出有針對性的疫苗。HIV疫苗開發(fā)WhyAIDSdoesnotfittheparadigmforclassicvaccinedevelopment◆Classicvaccinesmimicnaturalimmunityagainstreinfectiongenerallyseeninindividualsrecoveredfrominfection;therearenorecoveredAIDSpatients.◆Mostvaccinesprotectagainstdisease,notagainstinfection;HIVinfectionmayremainlatentforlongperiodsbeforecausingAIDS.◆Mostvaccinesprotectforyearsagainstvirusesthatchangeverylittleovertime;HIVmutatesatarapidrateandefficientlyselectsmutantformsthatevadeimmunity.◆Mosteffectivevaccinesarewhole-killedorlive-attenuatedorganisms;killedHIV-1doesnotretainantigenicityandtheuseofaliveretrovirusvaccineraisessafetyissues.◆Mostvaccinesprotectagainstinfectionsthatareinfrequentlyencountered;HIVmaybeencountereddailybyindividualsathighrisk.◆Mostvaccinesprotectagainstinfectionsthroughmucosalsurfacesofth