藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中應(yīng)用課件

藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中應(yīng)用藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中應(yīng)用藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中應(yīng)用藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中應(yīng)用藥物基因組學(xué)在腫瘤靶向治療中0渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)進(jìn)展靶向治療與藥物基因組學(xué)案例分析總結(jié)與展望1渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子2腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞中國腫瘤發(fā)病率和死亡率總體情況總體腫瘤的發(fā)病率和死亡率：腫瘤發(fā)病率：每10萬人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌癥。腫瘤死亡率：每10萬人有181人患癌癥死亡；一生中有13%的概率患癌死亡；每分鐘有6人被確診為癌癥，平均每5位癌癥患者有3人死亡。2012年中國腫瘤登記年報(bào)2012年中國癌癥發(fā)病人數(shù)為306.5萬，約占全球發(fā)病的五分之一；癌癥死亡人數(shù)為220.5萬，約占全球癌癥死亡人數(shù)的四分之一。3中國腫瘤發(fā)病率和死亡率總體情況總體腫瘤的發(fā)病率和死亡率：20目前腫瘤臨床用藥存在的問題不同疾病類別藥物反應(yīng)率比較4目前腫瘤臨床用藥存在的問題不同疾病類別藥物反應(yīng)率比較4目前腫瘤臨床用藥存在的問題CancerTypeBreastColonNSCLCEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months25-35%6-8months12-18months20-30%4-6months6-9months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsCholangioca5-15%2-4months6-9months不同腫瘤類別藥物療效比較5目前腫瘤臨床用藥存在的問題CancerTypeBreast傳統(tǒng)的化療模式接受傳統(tǒng)化療的腫瘤患者有效率有效，部分可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)無效缺點(diǎn)：對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺滅腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤療效差毒副反應(yīng)明顯6傳統(tǒng)的化療模式接受傳統(tǒng)化療的腫瘤患者有效率有效，部分可能發(fā)生腫瘤治療模式的歷史演變轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（分子診斷技術(shù)）2004年ASCO會議預(yù)測：5-10年后進(jìn)入“個(gè)體化治療”時(shí)代2009年ASCO會議倡議：吹響腫瘤個(gè)體化醫(yī)療的號角2011年ASCO會議：腫瘤“個(gè)體化醫(yī)療”進(jìn)入快車道局部治療時(shí)代化療時(shí)代個(gè)體化治療時(shí)代第一代第二代第三代7腫瘤治療模式的歷史演變轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（分子診斷技術(shù)）2004年A個(gè)體化治療概念給合適的病人、在合適的時(shí)候、使用合適的治療有效無害有效有害無效無害無效有害8個(gè)體化治療概念給合適的病人、在合適的時(shí)候、使用合適的治療有效21世紀(jì)腫瘤治療策略-靶向治療

“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）靶向治療：是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點(diǎn)來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。優(yōu)勢：選擇性殺滅更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用921世紀(jì)腫瘤治療策略-靶向治療“尋找與破壞”“靶向

靶向藥物對患者有“選擇性”靶向藥物的療效取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。10

靶向藥物對患者有“選擇性”靶向藥物的療效取決于靶向藥物的自抗腫瘤靶向治療模式診斷預(yù)測療效預(yù)后評估基因突變基因、蛋白表達(dá)有無類型位置效應(yīng)有無水平效應(yīng)分子內(nèi)容臨床應(yīng)用檢測技術(shù)PCR基因測序蛋白芯片核酸雜交免疫化學(xué)11抗腫瘤靶向治療模式診斷預(yù)測療效預(yù)后評估基因突變基因、蛋白表達(dá)渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)進(jìn)展靶向治療與藥物基因組學(xué)案例分析總結(jié)與展望12渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體腫瘤個(gè)體化分子靶向治療小分子化合物表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑：吉非替尼、厄洛替尼等Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼、尼洛替尼多激酶抑制劑：索拉非尼大分子單克隆抗體抗EGFR單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗抗Her-2單抗：曲妥珠單抗抗CD20單抗：利妥昔單抗抗血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（VEGFR）抑制劑：貝伐單抗其他13腫瘤個(gè)體化分子靶向治療小分子化合物13肺癌及EGFREGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄羅替尼，特羅凱）胞外區(qū)（結(jié)合配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）TheOncologist.2007;12:90-9814肺癌及EGFREGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI個(gè)體化治療開始于優(yōu)勢人群Mitsudomietal.,Cancerscience2007

亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果較好。15個(gè)體化治療開始于優(yōu)勢人群Mitsudomietal.,療效差異帶來了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者中大部分存在EGFR基因突變。傳統(tǒng)篩選模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變16療效差異帶來了思考EnvironmentEnvironmenEGFR基因型目前發(fā)現(xiàn)EGFR外顯子18-21是最常見的基因突變位點(diǎn)，突變類型有30多種。他們能導(dǎo)致不依賴于配體的EGFR酪氨酸激酶區(qū)激活，稱為激活突變。激活突變有三種類型：缺失突變、替代突變、復(fù)制或插入突變，它們都發(fā)生在酪氨酸激酶區(qū)域。17EGFR基因型目前發(fā)現(xiàn)EGFR外顯子18-21是最常見EGFR常見基因突變類型18EGFR常見基因突變類型18不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率100%59.7%35%10~15%19不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率盡早對腺癌患者進(jìn)行EGFR突變檢測中國治療指南和NCCN、ASCO指南推薦對所有新診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行EGFR基因檢測。20盡早對腺癌患者進(jìn)行EGFR突變檢測中國治療指南和NCCN、ACetuxamab(西妥昔單抗)2004年獲得FDA審批資格治療結(jié)直腸癌Panitumumab（帕尼單抗）2005年7月獲得FDA快速通道審批資格治療結(jié)直腸癌結(jié)腸癌及Kras、B-raf基因21Cetuxamab(西妥昔單抗)結(jié)腸癌及Kras、B-raf結(jié)直腸癌及Kras基因K-ras蛋白是EGFR信號傳導(dǎo)中關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子。K-ras基因?qū)賀as基因家族，正常時(shí)能調(diào)控細(xì)胞生長路徑；發(fā)生異常時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長并阻止細(xì)胞凋亡。在結(jié)直腸癌中突變頻率為20~50%。研究發(fā)現(xiàn)，K-ras基因突變使結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗的治療產(chǎn)生耐藥性。K-ras信號通路22結(jié)直腸癌及Kras基因K-ras蛋白是EGFR信號傳導(dǎo)中關(guān)結(jié)直腸癌K-ras突變K-ras常發(fā)生密碼子12、13、61的突變，其中以12號密碼子GGT→GTT最常見。NCCN2010年臨床指南中推薦：在接受西妥昔單抗治療前，進(jìn)行KRAS基因突變檢測，可確定患者是否適合接受靶向治療。23結(jié)直腸癌K-ras突變K-ras常發(fā)生密碼子12、13、61結(jié)直腸癌及B-raf基因B-raf基因?yàn)镋GFR信號通路中位于K-ras下游的一個(gè)基因，編碼MAPK通路中絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，該酶將信號從RAS傳導(dǎo)至MEK，從而參及調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多項(xiàng)反應(yīng)。研究表明：B-raf基因在惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等均存在不同比例的突變，在結(jié)直腸中的突變頻率約為15%左右，主要發(fā)生在外顯子15上的激活區(qū)，該突變可導(dǎo)致患者對抗體類藥物如西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性。24結(jié)直腸癌及B-raf基因B-raf基因?yàn)镋GFR信號通路中位結(jié)腸癌及K-ras、B-raf基因

靶向治療：帕尼單抗、西妥昔單抗

其它治療方式K-ras或B-raf基因突變

K-ras和B-raf基因均未突變K-ras突變可能導(dǎo)致30%~40%的轉(zhuǎn)移性大腸癌抗EGFR治療無效，而B-raf突變則可能造成另外10%~15%治療無效。在啟動(dòng)EGFR抗體靶向治療前，需同時(shí)檢測K-ras和B-raf突變。25結(jié)腸癌及K-ras、B-raf基因靶向乳腺癌及Her2表皮生長因子受體家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、遷移及分化在20~30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá)26乳腺癌及Her2表皮生長因子受體家族最重要的成員之一26Her2及曲妥珠單抗（赫賽?。┮訦er2為靶點(diǎn)的單克隆抗體——首個(gè)用于乳腺癌臨床治療的分子靶向藥物多項(xiàng)研究表明，赫賽汀的療效及Her2mRNA表達(dá)水平有關(guān)第44屆ASCO會議數(shù)據(jù)顯示：晚期乳腺癌的臨床中，Her2mRNA過表達(dá)的患者在接受赫賽汀治療時(shí)有較長的無疾病進(jìn)展生存期和總生存期。ASCO：美國臨床腫瘤學(xué)年會也是胃癌預(yù)后的重要指標(biāo)，約16%的胃癌患者為Her2陽性。NCCN指南推薦可用于Her2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療27Her2及曲妥珠單抗（赫賽汀）以Her2為靶點(diǎn)的單克隆抗體—渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)進(jìn)展靶向治療與藥物基因組學(xué)案例分析總結(jié)與展望28渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體我院個(gè)體化用藥服務(wù)模式臨床診斷基因檢測臨床藥學(xué)室給出基因檢測報(bào)告和用藥建議臨床醫(yī)師根據(jù)基因檢測報(bào)告優(yōu)化治療方案給予患者進(jìn)行個(gè)體化治療醫(yī)師藥師臨床醫(yī)師滿意度高患者滿意度高29我院個(gè)體化用藥服務(wù)模式臨床診斷基因檢測臨床藥學(xué)室給出基因檢測1例肺癌的個(gè)體化用藥患者，女，68歲，肺癌晚期，右側(cè)胸腔積液，冠心病，心絞痛......吉非替尼250mg1次/天311例肺癌的個(gè)體化用藥患者，女，68歲，肺癌晚期，右側(cè)胸腔積液吉非替尼顯著的臨床療效6weeks吉非替尼32吉非替尼顯著的臨床療效6weeks吉非替尼32患者，女，49歲，結(jié)腸惡性腫瘤術(shù)后2年，術(shù)后行FOLFOX方案化療6次。復(fù)查提示肝轉(zhuǎn)移。院外行FOLFIRI+西妥昔單抗化療，療效不佳。1例結(jié)腸癌的個(gè)體化用藥

調(diào)整治療方案：FOLFIRI+貝伐珠單抗33患者，女，49歲，結(jié)腸惡性腫瘤術(shù)后2年，術(shù)后行FOLFOX方FOLFIRI+貝伐珠單抗治療前和6周期后療效對比346周期后該患者使用FOLFIRI+貝伐珠單抗治療后療效較好FOLFIRI+貝伐珠單抗治療前和6周期后療效對比346周期渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)進(jìn)展靶向治療與藥物基因組學(xué)案例分析總結(jié)與展望35渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個(gè)體最有效的治療最經(jīng)濟(jì)的治療藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的個(gè)體化治療：靶向治療領(lǐng)域又一里程碑式進(jìn)步藥物基因組學(xué)的發(fā)展帶來腫瘤治療的變革36最有效的治療最經(jīng)濟(jì)的治療藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的個(gè)體化治療：靶向治FDA已修改部分抗腫瘤藥物的說明書，并對基因變異對藥物的影響給出警告提示。主要包括靶向藥物、5-Fu、伊立替康、他莫昔芬、鉑類、蒽環(huán)類等化療藥物。遺傳變異還決定了藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體在不同個(gè)體中含量和活性的差異，從而導(dǎo)致不同個(gè)體對藥物反應(yīng)的不同。及傳統(tǒng)千篇一律的經(jīng)驗(yàn)用藥相比。根據(jù)患者個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)差異，實(shí)現(xiàn)量“體裁衣式”的個(gè)體化用藥方式，將成為未來理想的治病模式。藥物基因組學(xué)的發(fā)展帶來腫瘤治療的變革37FDA已修改