如何進行原料藥的研發(fā)

怎樣進行原料藥的研發(fā)

1a內容立項路線設計打通路線工藝優(yōu)化、特征研究放大驗證連續(xù)改善經(jīng)典研發(fā)的缺陷性2a立項立項目的要清楚市場、類別、時間各企業(yè)都有自己的方式要點-研發(fā)要與市場相結合-注冊要與專利相結合-立項要經(jīng)過詳細的論證-立項完畢后要有相應的統(tǒng)計和報告3a路線設計流程詳細項目指標設計合成路線專利確認注冊確認項目終止項目終止小試開啟4a路線設計-文件檢索對API性質的研究-原研闡明書的研究：溶解度，pKa,最大劑量等信息-專業(yè)數(shù)據(jù)庫：如Dialog、Thomson-其他專利文件信息對合成路線的研究-各條路線、合成專利和文件報告目的：列出各條路線的優(yōu)缺陷、檢索專利狀態(tài)，為路線選擇提供支持。5a路線設計-產(chǎn)品設計（1）目的：評估目的產(chǎn)品的質量概況-QTTP(QualityTargetProductProfile)對于API來說，QTTP一般關注如下幾點-與API化學性質有關雜質：有機雜質\殘留溶劑\殘留試劑-不小于定量限的雜質，不能高于原研-其他：符合既定藥典或者ICH要求含量：98.0%-102.0%其他指標：外觀、鑒別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘渣、等等6a路線設計-產(chǎn)品設計（2）-與制劑劑型有關的物理性質顆粒度晶型、鹽類-影響可壓性、溶解性-與穩(wěn)定性有關一般要求：室溫狀態(tài)能保存2年以上特殊產(chǎn)品根據(jù)性質制定保存條件7a路線設計概況:參加人員：工藝研發(fā)、晶型研發(fā)、分析、注冊、專利好的路線具有的特征-經(jīng)濟性-綠色安全-起始原料商業(yè)化可得、性質穩(wěn)定、質量可控不同市場，可能采用不同的開發(fā)策略。-各國家的注冊法規(guī)有差別-各國的專利法規(guī)有差別8a路線設計概況路線設計實例-鹽類的選擇-合成路線選擇-基因毒性風險-中間體控制9a2023/10/9路線選擇案例-錯誤的鹽（1）概述產(chǎn)品A為了避專利，一開始開發(fā)了氫溴酸鹽，在完畢全部的開發(fā)驗證后，發(fā)覺殘留溶劑檢測有2個未知雜質峰沒有歸屬，經(jīng)GC-MS擬定后，覺得可能是溴甲烷和異溴丙烷，回過來再重新對工藝進行梳理，擬定工藝合成路線中可能會產(chǎn)生如下兩個遺傳毒性物質。溴甲烷：中間體用到的甲醇殘留在成鹽工序，與氫溴酸反應產(chǎn)生；異溴丙烷：中間體精制過程中用到的異丙醇殘留在成鹽工序，與氫溴酸反應產(chǎn)生。10a2023/10/9路線選擇案例-錯誤的鹽（2）重新開發(fā)措施控制，產(chǎn)品測定成果數(shù)據(jù)能夠看出溴甲烷和異溴丙烷在API和制劑中殘留量都很高，此該項目因為產(chǎn)品選擇了錯誤的鹽而終止。11a路線選擇案例-高遺傳毒性風險（1）概述企業(yè)合成吡格列酮經(jīng)歷了兩條路線，從這個項目能夠一窺各個官方和制劑顧客對遺傳毒性雜質逐漸注重的過程。2023年開始研發(fā)并申報的工藝1，使用的起始原料、中間體和試劑有7個后來被評估為具潛在遺傳毒性。除此另外，還有一種潛在的遺傳毒性雜質氯乙烷。12a路線選擇案例-高遺傳毒性風險（2）雜質控制水平如下：13a路線選擇案例-高遺傳毒性風險（3）在2023年后來，伴隨對遺傳毒性的認識，客戶和官方對于存在遺傳毒性雜質風險的產(chǎn)品越來越敏感。所以，企業(yè)重新研發(fā)新的一條遺傳毒性雜質少的合成工藝路線。路線2涉及兩個遺傳毒性雜質，一種是甲磺酰氯，另一種是甲磺酰氯與乙醇的反應副產(chǎn)物甲磺酸乙酯。自2023年開始，新的客戶以及老客戶均陸續(xù)采用工藝2代替工藝1。14a路線選擇-控制策略產(chǎn)品C開發(fā)早期，為了控制成本，成品前4步的中間體全是油狀物或者不分離直接向后反應。存在問題：中間體中具有大量的溶劑、雜質殘留（超出2%的雜質有9個）。雜質譜混亂，無法解釋其控制策略，注冊文件描述非常難度。綜合評估后，將其中的兩個中間體提純拿出固體；另兩個中間體按不分離的中間體的方式加中間控制，產(chǎn)品順利注冊成功。15a打通路線流程小試合成中間體、成品樣品確認注冊路線評估晶型確認工藝優(yōu)化項目終止項目是否繼續(xù)中間體、成品分析成果注冊路線確認單晶型評估報告項目節(jié)點報告16a打通路線（1）合成研發(fā)人員-按設計的路線試驗，拿到產(chǎn)品-擬定合成環(huán)節(jié)以X,Y開始，經(jīng)縮合、上保護、氫化、水解、成鹽反應得到目的產(chǎn)物分析人員-前期中間體分析：NMR、Mass-反應進程監(jiān)控：迅速液相色譜通用措施-原料、中間和成品：初步建立日常分析方法雛形17a打通路線（2）晶型研發(fā)人員-晶型篩選的工作越早開啟越好-晶型篩選樣品起源小試合成樣品外購樣品以化合物專利趕樣從制劑提取18a工藝優(yōu)化流程優(yōu)化工藝質量風險評估質量風險評估工藝特征研究質量研究設計優(yōu)化方案根據(jù)QTTP\CQA\雜質譜擬定關鍵工序正交試驗確認關鍵工藝參數(shù)單原因試驗確認參數(shù)設計范圍破壞性試驗確認工藝的耐受性評估關鍵質量屬性，確認控制策略19a工藝優(yōu)化-概況（1）工藝優(yōu)化約占整個項目50%以上的時間QbD貫穿整個研發(fā)過程，優(yōu)化路線過程中的QbD會以文件的形式體現(xiàn)出來主要工作-經(jīng)過降低生產(chǎn)周期和單元操作，將雜質最小化、收率最大化并固定合成措施-擬定正確的晶型-評估產(chǎn)品的工藝特征擬定產(chǎn)品的關鍵質量屬性、關鍵物料屬性、關鍵工藝環(huán)節(jié)、關鍵工藝參數(shù)之間的關系并制定各個環(huán)節(jié)的控制策略。20a工藝優(yōu)化-概況（2）路線優(yōu)化小試DOE放大試驗工藝特征研究工藝擬定21a工藝優(yōu)化-前期工作團隊-預評估產(chǎn)品的CQA并將CQA按主要性進行順序合成環(huán)節(jié)：難控制的雜質結晶環(huán)節(jié)：顆粒度、晶型-預評估雜質譜1.合成的機理和各個中間體構造基本擬定，能夠初步畫出產(chǎn)品的雜質譜2.根據(jù)雜質的合成難易情況和清除的難易情況，擬定雜質合成的先后順序-根據(jù)雜質的走向，研發(fā)與分析部門一起擬定需要控的環(huán)節(jié)。22a工藝優(yōu)化-擬定起始物料（1）起始物料：優(yōu)化工藝的起點起始物料選擇考慮-是藥物活性物質的主要構造片段-商業(yè)化可供的一般化學品，市場上至少有2-3家以上的生產(chǎn)供給商-反應環(huán)節(jié)，在起始原料和最終的中間體之間至少2-3步，而且有相應的純化和分離環(huán)節(jié)-化合物構造的復雜性，如有一到兩個以上手性中心一般覺得構造比較復雜，提議考慮將手性形成前的物料作為SM23a工藝優(yōu)化-擬定起始物料（2）外購VS自己合成：研發(fā)和注冊之間的平衡-研發(fā)人員：路線越短越好，降低研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期-注冊人員：能長則長，降低注冊風險處理方式：風險評估-起始物料前端的物料的特征或者操作條件的更改對成品質量不會產(chǎn)生明顯影響-影響成品雜質分布（尤其是不能在工藝中精制清除的）的原料涉及在注冊環(huán)節(jié)中。由起始原料帶入的雜質不能是成品中雜質的明顯水平的起源（不得不小于0.1%）-供給商的質量體系、研發(fā)能力以及合作親密程度

24a工藝優(yōu)化-溶劑、試劑等物料確實定原則-提升收率，提升產(chǎn)品質量-易清除、易回收-綠色環(huán)境保護要點考慮-貴金屬的回收套用-溶劑的回收套用-母液的回收套用25a工藝優(yōu)化-原則品的制備工藝優(yōu)化過程中研發(fā)人員的挑戰(zhàn)之一涉及API工作原則品和雜質原則品措施-外購：USP\EP\中檢所，原則品\試劑企業(yè)-精制：原料、中間體、成品-母液提取-破壞性試驗-重新合成；設計雜質合成路線-制備色譜26a工藝優(yōu)化-質量研究分析措施的開發(fā)破壞性試驗預穩(wěn)定性試驗原研片的研究注：質量研究工作與工藝特征研究穿插并行，無先后順序27a工藝優(yōu)化-質量研究_分析措施研發(fā)（1）分析措施開發(fā)平臺28a工藝優(yōu)化-質量研究_分析措施研發(fā)（2）檢測波長的選擇-要兼顧主峰和雜質的吸收-難以取舍時盡量取雜質吸收強的波長色譜柱-保存時間、保存值、分離度、對稱因子流動相pH和有機相的選擇-對色譜柱的影響-看待分析樣品的影響-洗脫時間29a工藝優(yōu)化-質量研究_分析措施研發(fā)（3）各組份在優(yōu)化條件下得到的主要措施指標-分離度-拖尾因子-精確度系統(tǒng)適應性參數(shù)初選分析措施確認30a工藝優(yōu)化-質量研究_分析措施研發(fā)（4）31a工藝優(yōu)化-質量研究_預強降解試驗目的-評估雜質對成品質量的影響-評估環(huán)境參數(shù)變化對成品質量的影響-為包裝材料以及貯存條件選擇提供根據(jù)試驗內容-強酸、強堿-高溫、高濕-強光（強紫外光、日照光）-氧化32a工藝優(yōu)化-質量研究_預穩(wěn)定性試驗目的-初步考察產(chǎn)品物化性質的穩(wěn)定性-考察包裝材料的適應性-為制定內控原則，尤其是強降解物質的放行原則提供根據(jù)-為擬定正式的穩(wěn)定性試驗方案提供支持試驗條件-穩(wěn)定性試驗加速條件或者更苛刻檢測項目-雜質以及從預強降解試驗中發(fā)覺的不穩(wěn)定原因，如：產(chǎn)品輕易吸水-晶型指標33a工藝優(yōu)化-質量研究_原研片研究研究原研片的雜質情況-制定貨架期原則的雜質指標原研有的不小于定量程度的，雜質不得超出原研含量原研沒有的，按ICH要求擬定-為工藝優(yōu)化提供目的雜質總體水平與原研接近34a工藝優(yōu)化-工藝特征研究概況（1）需要了解的要素QualityTargetProductProfile(QTPP)目的產(chǎn)品質量概況CriticalQualityAttributes(CQA)關鍵質量屬性CriticalMaterialAttributes(CMA)關鍵物料屬性CriticalProcessParameters(CPP)關鍵工藝參數(shù)DesignSpace(DS)設計空間ControlStrategy(CS)控制策略35a工藝優(yōu)化-工藝特征研究概況（2）起始物料單元操作產(chǎn)品CMAsCSCPPsDSCSCQAsOTTPCS36a工藝優(yōu)化-工藝特征研究目的辨認和建立關鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)建立有效的生產(chǎn)工藝參數(shù)的范圍建立生產(chǎn)控制范圍-不必建立臨界范圍建立起始原料和中間體的關鍵質量屬性37a工藝優(yōu)化-工藝特征研究措施分析各個參數(shù)是否會有放大效應或者是與設備選型有關-無關的參數(shù)：在小試階段進行試驗，探索相應的工藝可接受參數(shù)范圍（PAR）-先優(yōu)化再放大-有關的參數(shù)：待kg級放大、試產(chǎn)后考慮進行PAR的試驗-先放大再優(yōu)化（詳細的關鍵工藝參數(shù)擬定措施在“原料藥的工藝研究與放大”課程中有詳細簡介）38a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_起始物料（1）起始物料的關鍵質量屬性-根據(jù)起始物料的合成路線以及產(chǎn)品特征，擬定起始物料的雜質情況研發(fā)人員的化學知識與供給商的溝通-根據(jù)起始物料雜質對下一步的影響擬定起始物料的關鍵質量屬性一般為實際存在的雜質情況-在優(yōu)化過程中，使用不同質量的起始物料進行平行試驗，考驗工藝的耐受性并根據(jù)成果以及供給商的質量情況擬定起始物料的雜質指標。39a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_起始物料（2）要完畢此研究，需要-研發(fā)人員合成/購置相應的雜質-分析人員開發(fā)檢測措施-供給鏈哺育合格供給商注意點：起始物料的質量研究不是一勞永逸的，也是貫穿整個研發(fā)過程的。-產(chǎn)品TT的案例40aAPI-起始物料的質量研究案例簡述-產(chǎn)品TT在2023年底（研發(fā)階段），因供求問題，更換了起始物料Tf-8的供給商。小試確認小試確認結束，有穩(wěn)定未知雜質。-在2023年產(chǎn)品的試產(chǎn)過程中，發(fā)覺成品中有雜質（雜質X）遠超出我們原來制定的單個未知雜質指標0.10%（約0.27%），重新進行相應研發(fā)工作對雜質X進行了構造確認，擬定為一種溴取代雜質擬定其起源試驗工藝清除能力41aAPI-起始物料的質量研究(2)-為了在成品中能控制此溴代雜質，我們著手：取不同含量的溴代雜質進行工藝耐受性試驗，最終擬定假如要得到合格的成品，這個雜質在起始物料中必須控制在0.07%以內。與供給商進行接觸，讓供給商從其工藝及物料的屬性出發(fā)來降低此雜質含量。42aAPI-起始物料的質量研究(3)最終，我們對起始物料的質量原則進行了修訂，重新修訂起始物料原則，將溴代雜質控制在0.05%以內，如下：43a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（1）中間體的關鍵質量屬性-雜質以及中間體穩(wěn)定性研發(fā)需要做的工作-根據(jù)雜質譜，合成份離雜質原則品-考察中間體雜質最高承受量，為制定中間體質量原則提供根據(jù)-考察中間物料的暫存時間，為生產(chǎn)時間安排提供根據(jù)反應液兩個單元操作之間分離的中間體44a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（2）需分析配合建立有效的中控措施（提議采用定量措施）-雜質含量-異構體含量-使用外標法測體系內收率-反應完全度45a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（3）根據(jù)各項試驗成果，擬定產(chǎn)品雜質譜以及各物料的關鍵質量屬性，建立有關的控制策略。注意事項-不但雜質的起源要確認清楚，其去向也要作闡明46a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（4）6-氯代雜質7-氯代雜質6-氯代雜質+7-氯代雜質≤0.2%47a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（5）雜質B和C均在第六步形成，背面兩步工序無法有效清除，這兩個雜質只能在前面控制，在第五步的時候經(jīng)過控制反應時間，將反應液中的含量控制在0.%以內，確保中間體中的含量不不小于0.2%雜質B雜質CEB-06/07/08工藝不能清除EB-06/07/08工藝不能清除EB-06工序控制（≤0.15%）EB-06工序控制（≤0.15%）EB-05控制氯代雜質含量≤0.2%反應溫度確認，控制反應終點70℃反應50-70min時間氯代雜質30min0.13%60min0.25%90min0.40%120min0.54%48a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_成品關鍵質量屬性根據(jù)以上的研究成果，能夠擬定產(chǎn)品與合成有關的關鍵質量屬性-API的關鍵質量屬性之一是雜質，但并不是全部的雜質都是關鍵的，要結合控制策略擬定對產(chǎn)品質量有明顯影響的雜質降解物質難以除去的雜質難以控制的雜質-晶型和顆粒度受設備影響大，主要在放大試驗中要點考慮。49a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_整體控制策略雜質譜雜質去向分析控制策略-原料、中間體、成品的質量原則-反應參數(shù)-反應終點判斷50a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_整體控制策略-雜質去向分析圖51a工藝優(yōu)化-工藝特征研究_整體控制策略-雜質去向分析表52a53工藝優(yōu)化-工藝特征研究_整體控制策略-雜質控制策略53a工藝優(yōu)化后成果小試總結-盡量參照CTD格式-滿足放大的全部信息支持-個別項目能夠獨立出來形成單獨文件質量風險分析報告分析措施研究報告專利報告產(chǎn)品的關鍵質量屬性以及控制報告54a中試立項文件準備DOE物料準備設備準備試產(chǎn)方案是否同意實施試產(chǎn)是否同意項目完畢項目終止試產(chǎn)驗收報告放大流程工藝安全和工藝控制調查表、工藝安全論證表、已經(jīng)有潛在的副反應調查表、EHS論證申請表、安全周知卡、工藝培訓物料代號申請、采購申請單、原料中間體成品質量原則設備確認表、工藝流程圖試產(chǎn)方案、試產(chǎn)批統(tǒng)計、取樣方案、工藝參數(shù)確認方案、清洗措施、清洗檢測方案、三廢處理方案、溶劑回收方案試產(chǎn)總結、物料平衡、生產(chǎn)日報、現(xiàn)場技術指導、GMP跟蹤關鍵工藝參數(shù)確認方案55a工藝放大（1）放大注意事項-工藝逐層放大每次放大的倍數(shù)要根據(jù)風險分析成果擬定，提議控制在20倍以內放大參照工藝優(yōu)化過程中制定的工藝、辨認關鍵工藝環(huán)節(jié)和擬定的參數(shù)可接受范圍進行-因為參數(shù)還沒有充分的數(shù)據(jù)支持，能夠根據(jù)設備情況調整，以拿到合格產(chǎn)品為主要目的-放大的設備與后期的驗證的設備要保持一致-盡量多的增長取樣點和取樣頻次-關注安全風險56a工藝放大（2）辨認工藝-針對放大過程中的參數(shù)偏移重新進行工藝優(yōu)化-質量風險分析更有針對性-參數(shù)直接與生產(chǎn)檢測儀器掛鉤-雜質分析與實際生產(chǎn)一致57a工藝放大_質量研究工藝放大過程使用了商業(yè)化的原料-關注供給商起始原料的一致性，尤其是不同批次雜質情況是否相當；-放大批次的中間體質量能否反復小試水平，不但僅是符合原則，涉及雜質個數(shù)、含量；-成品重新走全梯度，觀察是否有異常雜質出現(xiàn)，降低質量風險；與放大效應有關屬性的研究-晶型是否有轉化-影響PSD的原因，涉及打粉工藝58a商業(yè)化驗證流程驗證主計劃驗證文件實施驗證驗證總結注冊動態(tài)核查是否完畢驗證方案、工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、批統(tǒng)計、清洗方案、清洗規(guī)程、清洗統(tǒng)計、驗證取樣方案驗證報告、生產(chǎn)總結、穩(wěn)定性方案、清洗驗證報告、工藝參數(shù)確認報告59a商業(yè)化驗證-驗證前準備工作工作量主要集中在分析部門-工作原則品和雜質原則品的標定-分析措施驗證-設備的清洗檢測措施驗證團隊工作：QA\QC\RA\EHS\RD\生產(chǎn)有關-擬定生產(chǎn)批量：商業(yè)化驗證批次：供申報用，從上市后的合理批量反推首次驗證的批量客戶申報階段需要的量-擬定生產(chǎn)場地：滿足注冊要求-擬定注冊路線,對于路線很長的產(chǎn)品，確認合理的中試方案-各項的驗證有關的方案起草60a商業(yè)化驗證-新指南與老式驗證的區(qū)別（1）FDA工藝驗證指導原則-GuidanceforIndustryProcessValidation:-GeneralPrinciplesandPractices,FDA,January2023-FDA不要求一定驗證三批-有足夠數(shù)據(jù)支持的時候，驗證一批即可新的驗證指南涉及3各階段工藝設計工藝確認/驗證連續(xù)改善-著重對工藝的評估和了解61a商業(yè)化驗證-新指南與老式驗證的區(qū)別（2）老式工藝-要點關注文件和統(tǒng)計-忽視對工藝的了解-為確保產(chǎn)品額質量，工藝最佳維持不變62a商業(yè)化驗證-質量研究產(chǎn)品無法性質研究報告：工藝的穩(wěn)定性-溶解度、顆粒度、晶型-雜質情況正式的穩(wěn)定性試驗-加速-ZoneIV-長久63a商業(yè)化轉移立項-市場原因注冊有關的內容-場地變更-工藝變更-設備變更關注內容-更大規(guī)模的放大效應-更多部門的協(xié)調-人員的影響-偏差的影響-工業(yè)化設備對工藝的沖突64a工藝的連續(xù)改善細節(jié)對工藝的影響-之前不主要的物料屬性會變更-產(chǎn)品A:鹽酸鹽，最終產(chǎn)品中溴含量超標。原因：氯化氫中含溴化氫-產(chǎn)品B：鹽酸與一種無機鹽反應后形成一種弱酸，再向后反應，產(chǎn)品發(fā)黃。原因：鹽酸氣中氯氣含量超標-根源：不同廠家有不同的工藝，造成了雜質的不同氯氣+氫氣；三氯氧磷；濃硫酸+氯化鈉；副產(chǎn)氣。-最終處理將相應的影響原因定入指標監(jiān)控要求工藝試驗的物料的合成工藝65a注冊以及缺陷經(jīng)典有關研發(fā)的缺陷有：-起始物料的選擇-雜質控制程度-晶型控制-研發(fā)報告詳細案例66aAPI研發(fā)缺陷—起始物料選擇（1）企業(yè)坎地沙坦酯申報是以C6為起始物料，后經(jīng)上四氮唑、上保護基、酯化、脫保護基四步化學反應，以及一步精制得到API，企業(yè)選擇的理由有：C6是最終止構坎地沙坦酯的明顯構成部分；C6是商業(yè)化可得的化學合成品，主要用于藥物合成；從坎地沙坦酯仍有4步合成反應，1步精制反應，每個中間體均是分離的并建立了相應的質量原則，能夠達成對產(chǎn)品的質量控制。67aAPI研發(fā)缺陷—起始物料選擇（2）申報過程中，還是有些官方覺得坎地沙坦酯的起始原料坎地沙坦環(huán)合物（C6）構造太復雜，不適合作為起始原料，要求合成環(huán)節(jié)往前推，重新定義一種基礎構造的物質作為起始原料。從C6的合成路線來看，和C6構造類似的構造在C4就已經(jīng)形成。68aAPI研發(fā)缺陷—起始物料選擇（3）考慮到C6的構造確實較為復雜，雖然也符合作為起始原料的條件，但是為了能夠愈加好地控制產(chǎn)品質量，降低對產(chǎn)品質量影響的風險，我們決定按照官方的要求將控制環(huán)節(jié)提前。將按GMP條件生產(chǎn)的路線提前3步；對供給商進行了重新評估；并對這3步的工藝進行驗證；重新研究了新定義的起始物料的潛在的工藝雜質和殘留溶劑，并對其中的工藝雜質和殘留溶劑帶入成品中的情況進行了討論。69aAPI研發(fā)缺陷—雜質控制程度（1）產(chǎn)品的O的起始原料DMDO-Cl中原質量原則要求雜質1≤5.0%，總雜≤10.0%，相應的驗證批次DMDO-Cl檢測數(shù)據(jù)如下：70aAPI研發(fā)缺陷—雜質控制程度（2）DCP程序官員反饋，需要提供質量原則制定的根據(jù)。企業(yè)回復：制定根據(jù)是R&D小試數(shù)據(jù)，而且用雜質1不小于0.5%的DMDO-Cl生產(chǎn)的成品符合原則，及與這個數(shù)據(jù)，修改指標如下：成果：DCP程序各官方：數(shù)據(jù)符合DOE范圍，能夠接受71aAPI研發(fā)缺陷—雜質控制程度（3）在DCP同意的基礎上，我們申請了CEP，EDQM官員覺得應該根據(jù)生產(chǎn)的實際情況收緊雜質1指標，從而達成實際控制產(chǎn)品質量的目的。企業(yè)回復：根據(jù)相應的試驗、生產(chǎn)數(shù)據(jù)以及供給商的供貨情況，我們收緊指標如下：72aAPI研發(fā)缺陷—