抗真菌藥物的研究進展

抗真菌藥物的研究進展

抗真菌藥物的發(fā)展可分為以下幾個階段：20世紀30年代末，從微生物發(fā)酵代謝產(chǎn)物中分離出灰黃霉素，第一個發(fā)現(xiàn)并用于臨床。1944年報道了唑類化合物對抗真菌的影響。20世紀60年代，兩性霉素b被用于臨床研究。1981年，酮類口服制劑在美國上市，其中之一是烯丙基酰胺類藥物的特效芬進入臨床試驗。氟乙醇和依托康唑在美國開始使用。1993年至1995年，報道了第二代三醇抗真菌藥物。1995年至1996年，第二醇苯乙二醇和雙殼素b脂質(zhì)體制劑上市。筆者就抗真菌藥物基礎和臨床研究作一綜述。1抗真菌藥物的發(fā)展1.1兩性霉素b的脂質(zhì)和膠質(zhì)分散體通過對兩性霉素B進行結(jié)構改造可以降低其毒性。最近出現(xiàn)了3個不同的兩性霉素B的脂質(zhì)復合物。第1個是AmBisome,它是兩性霉素B的脂質(zhì)體,已在歐洲使用,不久也將在美國上市。第2個是Abelcet,它是兩性霉素B的脂質(zhì)復合物,在美國被批準使用,它在兩性霉素B的分子上接上了脂類側(cè)鏈。第3個是兩性霉素B的膠質(zhì)分散體,商品名為Amphocil或Amphotec,是由一些片狀結(jié)構的脂質(zhì)與兩性霉素B結(jié)合在一起所組成的,現(xiàn)已在歐洲及美國使用。這些藥物的設計大大降低兩性霉素B的腎毒性,但仍有發(fā)熱、寒戰(zhàn)及惡心等輸液反應,曾有報道服藥后患者肝藥酶增高、嗜睡、食欲不振以及低血鉀,但發(fā)生率<5%。1.2氮丙醇抗真菌藥物1.2.1氟康唑d-1氟康唑為廣譜抗真菌藥,于1990年在美國上市,在歐洲更早一些?？咕V與酮康唑相似,體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑強5~20倍。本品可供口服及注射。口服易吸收且分布廣,腦脊液中濃度為血濃度60%。體內(nèi)代謝少,主要由腎排出。主要用于各種念珠菌、隱球菌病及各種真菌引起的腦膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。研究表明在對艾滋病患者的隱球菌性腦膜炎的治療中,給予氟康唑200mg·d-1的療效相當于兩性霉素B0.4~0.5mg·kg-1·d-1。不良反應屬本類藥中較低,患者易耐受,常見輕度消化道反應、頭痛、頭暈及肝功能異常等。1.2.2皮膚、內(nèi)部組織1992年在美國獲準使用。只有口服膠囊,靜脈輸液和口服液正在臨床試驗之中。伊曲康唑為三唑類口服抗真菌藥,在就餐時或餐后即服用吸收較好,與某些可樂飲料同服,吸收增加。親脂性高,迅速擴散至各組織,能聚集于皮膚與指甲等部位。值得重視的是,它與特非那丁、阿司咪唑或西沙必利合用時會發(fā)生危及生命的室性心律失常。伊曲康唑已成為非致命性的組織胞漿菌病和芽生菌病的首選藥。兩性霉素B仍然用來治療艾滋病患者中危及生命的組織胞漿菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情,并用于長期維持治療。不良反應較輕,患者能耐受,主要有胃腸反應,少見有頭痛、頭暈、紅斑、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫等。1.2.3耐藥真菌的檢測幾種新的氮唑類抗真菌藥物正在研制之中。伏立康唑(voriconazole)是一種三唑類藥物,對很多機會致病性真菌,包括曲霉菌、克魯斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都顯示抗真菌的活性。初步數(shù)據(jù)表明它能有效治療各種嚴重的真菌感染包括曲霉病。ZD-0870是另一種三唑類藥物,對耐受氟康唑的念珠菌和其他機會致病真菌有效。SCH-56592是第3個新的三唑類藥物,尚未經(jīng)過臨床驗證,但它對二態(tài)形真菌,絲狀真菌及酵母菌有拮抗作用。1.3促進真菌意識、皮膚營養(yǎng)的生物利用和克氏原螯蝦的合成特比萘芬屬丙烯胺類口服抗真菌藥,抗菌譜廣,對皮膚癬菌有殺菌作用,而對念珠菌有抑菌作用。選擇性抑制真菌膜的角鯊環(huán)化酶,抑制麥角固醇的合成,使真菌死亡。因不作用于細胞色素P450,故不產(chǎn)生嚴重不良反應。口服后主要分布于皮膚角質(zhì)并可長期留存,用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病。不良反應較輕,可出現(xiàn)消化道反應、頭痛、乏力及短暫性肝酶升高等。1.4對真菌的作用echinocandin類化合物是一類殺真菌藥,通過抑制真菌細胞壁的β-葡糖的合成而起作用。對多種念珠菌、地方性真菌,曲霉菌及卡氏肺囊蟲有效。echinocandin類化合物對新生隱球菌無效。最近,Lilly實驗室的echinocandin及Merck公司的pneumocandin已在進行Ⅰ期和Ⅱ期的臨床試驗。nikkomycinZ是一種殺真菌化合物,它能抑制真菌胞壁的殼多糖的合成。體外試驗表明,它對粗還需孢子菌,莢膜組織胞漿菌和皮炎芽生菌非常有效,并且與其他藥物合用具有對抗念珠菌的作用。一些試驗正在進行之中,以確定它的藥動學參數(shù)?？诜办o脈注射的劑型都用。pradimicin類化合物是一類獨特的抗真菌藥,通過與真菌胞壁上的甘露聚糖結(jié)合而起作用,能殺滅念珠菌及曲霉菌。這類藥物尚在進行臨床前的研究。2制成抗菌藥物目前應用于臨床的抗真菌藥物,就其作用機制分類,大致可以分為3種:一是作用于真菌細胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物,包括酮康唑等唑類藥物、多烯類抗生素兩性霉素等,以及烯丙胺類藥物特比萘芬等;二是作用于真菌細胞壁合成的抗真菌藥物,如刺白菌素類藥物caspofungin(其抑制真菌細胞壁主要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成),以及抑制幾丁質(zhì)合成的日光霉素和多氧霉素等;三是作用于核酸合成的抗真菌藥物,如5-氟胞嘧啶(5-FC)等。2.1構細胞的去甲基麥角甾醇作為構成真菌細胞膜的重要成分,對于維持細胞膜的流動性、生物調(diào)節(jié)以及立體結(jié)構等起著重要的作用,而構成細胞膜的甾醇應該C-4位去甲基。唑類藥物的主要作用機制是抑制14α-去甲基酶的活性,而在對這類藥物產(chǎn)生耐藥性的菌株中,該酶過量表達,或低水平表達甚至不表達;同時,也有可能降低藥物與該酶的親和力以及藥物主動外排。2.2真菌細胞的表面結(jié)構真菌細胞壁中含有特殊的甘露聚糖、幾丁質(zhì)、α-和β-葡聚糖成分。由美國默克公司研究開發(fā)的半合成刺白菌素B衍生物caspofungin(MK-0991),為第一個作為β-葡聚糖合成酶抑制藥,用于抗曲霉菌感染的藥物。這類化合物作為該酶的非競爭性抑制藥,在抑制其生物活性的同時,不影響核酸和甘露聚糖的生物合成。由于具有這類結(jié)構的化合物對于很多對唑類藥物產(chǎn)生耐藥性的真菌具有良好的抗菌活性,且僅對低等真核生物細胞壁β-葡聚糖合成酶產(chǎn)生抑制作用,對高等生物影響不大,而具有低毒高效的臨床效果,目前從臨床分離尚未分離得到這類藥物的耐藥菌。正在研究中的作用于真菌細胞表面結(jié)構的其他抗真菌藥物有:①iturins類:包括bacillomycinF、L和iturinA等。其作用機制為影響細胞膜表面張力,形成膜表面小孔,從而導致胞內(nèi)鉀離子和其他有用離子的泄露。②syringomycins類:包括syringomycinE(SE)、syringostantinA和syringotoxinB等,其作用機制為增加鉀、氫和鈣等離子的轉(zhuǎn)膜流出,以及增加植物和酵母質(zhì)膜的膜電位。SE可形成電位敏感的離子通道,改變蛋白磷酸化和H+-ATP酶的活性。2.3耐藥菌的抗菌作用機制灰黃霉素的作用機制可能是具有鳥嘌呤相似結(jié)構的灰黃霉素以競爭性抑制作用干擾真菌細胞的DNA合成,從而抑制其生長。臨床中還未見有耐藥菌出現(xiàn)。5-FC的抗菌作用機制涉及到干擾嘧啶的代謝、RNA和DNA的合成以及蛋白質(zhì)的合成等。真菌對5-FC產(chǎn)生耐藥性的主要作用機制是由于降低藥物的吸收(即失去了滲透酶的活性)或是當真菌由于缺少胞嘧啶脫氨酶或鳥苷磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶時,使5-FC不能轉(zhuǎn)化為FUMP。3第2代三唑類藥物三唑類抗菌活性不如兩性霉素B,但其抗菌譜廣,其特有的三唑結(jié)構對人體細胞色素P450仍保持很強的親和力,故臨床應用較酮康唑等具有更高的安全性。轉(zhuǎn)氨酶升高是三唑類共有的不良反應,但一般均會在停藥后自動恢復正常。Pfizer公司新近開發(fā)的第2代三唑類新藥伏立康唑不良反應較少,該藥主要可致轉(zhuǎn)氨酶升高(發(fā)生率10%~15%)、皮疹(1%~5%)和一過性視力障礙(5%~10%)。綜合國內(nèi)文獻報道的2594例應用伊曲康唑間歇沖擊治療甲真菌感染,出現(xiàn)不良反應170例(6.6%),其中轉(zhuǎn)氨酶升高22例,但均