“量身定做”給藥方案

“量身定做”給藥方案汪維鵬蘇州大學(xué)藥學(xué)院藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量惡性腫瘤老年癡呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛(慢性)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥(SSRI)鎮(zhèn)痛(Cox2)無效安全有效毒性有效率:25%-80%藥物ADR嚴(yán)重全球死亡主要原因第

4~6位我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：250萬/年;因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：20萬/年80-60-40-20-0-年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發(fā)癥病程

臟器功能肝,腎,心環(huán)境因素飲食

/吸煙/合并用藥藥物反應(yīng)個(gè)體差異基因多態(tài)性藥物個(gè)體差異的影響因素個(gè)體化給藥猶如“量體裁衣”，是針對(duì)個(gè)體病人具體情況，制定個(gè)體患者的最佳給藥方案最佳給藥途徑（劑型）最佳給藥劑量最佳給藥周期使給藥后藥物濃度能夠維持在“治療窗口”之內(nèi)，獲得最佳療效，最少不良反應(yīng)，提高臨床藥物使用的安全性和有效性。什么是個(gè)體化給藥?給什么藥？怎么給？給多少？給多久？如何確定個(gè)體化給藥方案？明確診斷選擇藥物與給藥途徑確定給藥方案包括劑量、給藥間隔和療程實(shí)施給藥方案觀察臨床效果血藥濃度監(jiān)測(cè)（TDM)確定給藥方案如何確定個(gè)體化給藥方案？血藥濃度監(jiān)測(cè)（TDM)：適用于血藥濃度與藥效相關(guān)的藥物。實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的方法下列情況可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)：治療指數(shù)低的藥物具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分肝腎心功能不全合并用藥長時(shí)間用藥實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的方法毒性小且有效治療濃度范圍大。藥物本身具有快速而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)?？垢哐獕核帯獕褐道蛩帯w重口服抗凝血藥——凝血酶原時(shí)間降血糖藥——血糖實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的方法下列情況無需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)：藥物特性與給藥

抗生素藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICPAE時(shí)間（h）氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B等。Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得比多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。濃度依賴性抗生素β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑。當(dāng)血藥濃度為4×MIC時(shí)，殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加。臨床療效取決于血中抗生素濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間。

-內(nèi)酰胺類抗生素臨床上宜采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，以達(dá)到最佳療效。時(shí)間依賴性抗生素不是所有β-內(nèi)酰胺類抗生素都需要通過增加給藥次數(shù)來提高臨床療效。例如：頭孢曲松半衰期較長，為8.5h，12-24h給藥1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療效，增加給藥次數(shù)并不增加療效。時(shí)間依賴性抗生素碳青霉烯類（非典型β內(nèi)酰胺類）抗生素亞胺培南、美洛培南對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長的抗菌后效應(yīng)（PAE）因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時(shí)間，每日1-2次。時(shí)間依賴性抗生素女性對(duì)藥物比男性敏感。婦女的心臟對(duì)藥物的敏感度要比男性高出一倍

例如：特非那定年輕女性藥物代謝更快

例如：治療哮喘的藥物茶堿、抗生素類藥物紅霉素、消炎藥物甲基強(qiáng)的松、治療癲癇的抗驚厥藥苯妥英鈉類衍生物等。性別與給藥女性對(duì)抗抑郁藥的代謝似乎較慢。部分藥物不良反應(yīng)存在性別差異。藥物皮炎：男/女(3/2)

保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏：男/女(1/3)性別與給藥

某青年婦女多年來一直采用口服藥的方法避孕，從未發(fā)生意外。一年前，她因炒股，晚間常興奮得難以入睡，便服用安定片助眠。兩個(gè)月后，她發(fā)現(xiàn)自己懷孕了。為什么？案例一：安定是肝微粒體酶的誘導(dǎo)劑，長時(shí)間服用，肝臟對(duì)避孕藥的代謝加快，避孕藥的避孕效果大大降低。常見的酶誘導(dǎo)劑有安定、苯巴比妥、苯妥英鈉、保泰松、安體舒通、灰黃霉素、利福平等。DDT、666、煙、酒、環(huán)境污染也有酶誘導(dǎo)作用性別與給藥阿斯匹林用于抗血小板，雖已是結(jié)論性的意見，但由于冠心病患者中男性大大超過女性，許多臨床研究都主要是從男性患者中總結(jié)出來的。是否適用于女性，效果及劑量相同？案例二：性別與給藥特別注意婦女“三期”時(shí)的用藥：①月經(jīng)期不宜服用腹瀉藥和抗凝藥，以免盆腔充血，月經(jīng)增多。②妊娠期應(yīng)嚴(yán)格禁用已知有致畸的藥(酒精、華法林、苯妥英鈉、性激素等)及易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)的藥物。③哺乳期一、女性用藥性別與給藥1．吸收——胃排空延長，腸蠕動(dòng)下降，胃酸分泌減少，影響吸收。2．分布——血容量增加，藥物峰濃度下降。3．藥物與血漿蛋白結(jié)合——血漿蛋白濃度降低，蛋白結(jié)合位點(diǎn)被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素占據(jù)，血漿蛋白結(jié)合降低，游離藥物濃度升高。二、妊娠期藥物動(dòng)力學(xué)改變性別與給藥4．代謝

（1）肝臟：有的快（如苯妥英鈉），有的慢（如茶堿和咖啡因）。

（2）胎兒-胎盤藥物代謝：胎盤和胎兒均能代謝藥物，胎兒循環(huán)(臍靜脈)直接到達(dá)心臟和腦，藥物在胎兒體內(nèi)代謝較慢，療效增加，作用時(shí)間延長。二、妊娠期藥物動(dòng)力學(xué)改變性別與給藥5．排泄——腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰臥位時(shí)腎血流量減少，藥物作用延長。妊娠高血壓使藥物排泄減慢減少。二、妊娠期藥物動(dòng)力學(xué)改變性別與給藥目前我國老年人已達(dá)一億以上。60歲以上者在一些社區(qū)已超過人群14％。一、老年人給藥年齡與給藥主觀原因：

傳統(tǒng)觀念（無病也需“保健”）

公費(fèi)醫(yī)療影響（不關(guān)心價(jià)格）

洋保健品（深海魚油、卵磷脂……）客觀原因

年老體弱

可能存在幾種疾病

醫(yī)務(wù)人員的問題（“尊重”、不詢問、不查體）是否老年人都愿多用藥？老年人用藥易傾向于過多年齡與給藥500例住院老年患者，平均每人用藥8-9種，

1/3＞10種，最多達(dá)25種。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與同時(shí)用藥種類有明顯關(guān)系某醫(yī)院統(tǒng)計(jì)結(jié)果年齡與給藥年齡與發(fā)生率：<60歲6.3%；>60歲15.4%嚴(yán)峻現(xiàn)狀：同時(shí)用藥10種以上者占43.6％，其中59.1％為不合理用藥。年齡增加10歲，不良反應(yīng)增加3.3%。某醫(yī)院統(tǒng)計(jì)結(jié)果年齡與給藥類似報(bào)道：同時(shí)用藥1～5種，不良反應(yīng)發(fā)生率18%

同時(shí)用藥＞20種，不良反應(yīng)發(fā)生率81%＞20%的不良反應(yīng)與用藥種類過多有關(guān)

年齡與給藥藥物相互作用十分復(fù)雜藥物相互作用指在同一時(shí)間、或在藥物半衰期內(nèi)使用兩種以上藥物，其中一種藥會(huì)受另一或幾種藥的影響這里所謂的藥，泛指治療、診斷用藥，飲食營養(yǎng)品、煙、酒、茶、咖啡及毒品相互作用包括：藥-藥作用，藥-機(jī)體作用（藥在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程中發(fā)生的理化改變）及機(jī)體對(duì)藥的敏感性，從而改變了它的藥理或毒理效應(yīng)年齡與給藥年齡與給藥藥物相互作用十分復(fù)雜案例1女性，70多歲，頻發(fā)室早胺碘酮0.2tid2d后qd2w，出現(xiàn)病竇。收入院，停藥觀察2個(gè)月后血中還能查出該藥為什么？

年齡與給藥老年退行性改變解剖學(xué)改變——肌總量減少，脂肪含量增加。年齡與給藥1、吸收緩慢和減少由于消化器官萎縮、血流量減少，導(dǎo)致吸收緩慢和減少。

但由于胃腸蠕動(dòng)減弱，藥物在胃腸道的停留時(shí)間延長，也可能使藥物吸收的總量增加。老年人的藥代動(dòng)力學(xué)特征：年齡與給藥2.分布容積減小，血藥濃度增高非脂肪成分隨年齡增高而降低，而脂肪成分則逐年增加，女性比男性更明顯。

老年人肌肉量減少，脂肪量增加，使藥物分布容積減小，故血藥濃度增高。老年人的藥代動(dòng)力學(xué)特征：年齡與給藥3.代謝緩慢25歲以后，肝血流量每年減少0.5%-1.5%，65歲時(shí)僅年輕人的40%-50%，90歲則僅30%。肝血流量減少，加上肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少、酶活性降低，使藥物不易被分解失活，血藥濃度下降緩慢，藥效增高，容易因過量而中毒。

老年人的藥代動(dòng)力學(xué)特征：年齡與給藥4.清除減慢

隨著年齡增高，腎單位逐漸減少，腎臟重量也減輕10%-20%，40歲以后腎血流量每年減少1.5%-1.9%，65歲老年人的腎血流量僅及年輕人的40%-50%。腎小球?yàn)V過率也下降50%。導(dǎo)致腎功能減退，使藥物清除減慢。老年人的藥代動(dòng)力學(xué)特征：年齡與給藥女性，70多歲，頻發(fā)室早胺碘酮0.2tid2d后

qd2w，出現(xiàn)病竇。收入院，停藥觀察2個(gè)月后血中還能查出該藥案例1——結(jié)論（1）胺碘酮半衰期長

（2）代謝和消除減慢年齡與給藥老年人和年輕人藥代動(dòng)力學(xué)的差異

藥名半衰期（小時(shí)）腎清除率（ml/min/kg）美托洛爾3.5（5.0）地高辛51（73）1.11（0.83）頭孢唑啉1.57（3.13）1.11（0.57）頭孢拉定0.53（1.2）5.04（2.03）四環(huán)素3.5（4.5）青霉素（iv）0.55（1.0）氨芐青霉素1.5（2.67）鏈霉素5.2（8.4）地西泮32（74）苯巴比妥71（107）年齡與給藥*括號(hào)內(nèi)為老年人“常用劑量”是否適用于老年人？通常，I期臨床試驗(yàn)以中青年健康人為試驗(yàn)對(duì)象。II期臨床驗(yàn)證雖可用于不同性別年齡患者，但其劑量設(shè)定仍以中青年為準(zhǔn)。年齡與給藥早期的教科書對(duì)近期未用過洋地黃制劑的急性心衰患者，建議地高辛初始劑量為0.25毫克，每天3-4次，3-4天達(dá)“負(fù)荷量”或“化量”，繼以每天0.25-0.5毫克維持。這種用法對(duì)老年人是很危險(xiǎn)的！案例2年齡與給藥老年人口服吸收慢，但生物利用度（吸收總量）并不低。肌肉組織少，而心肌傾向于肥厚，致使心肌的藥物分布相對(duì)增高。肝腎血流量減少，功能減退，使其降解及清除均減慢，結(jié)果是血藥濃度增高，引起中毒。冠脈血流量比年輕人約低35%，相對(duì)缺血。心肌老化及起搏傳導(dǎo)組織退行性改變，起搏傳導(dǎo)緩慢，而洋地黃可使其進(jìn)一步加重。案例2——分析年齡與給藥一般心衰患者，可考慮地高辛0.25毫克，每天2次

3天，或每天3次

2天；其后每天1次，0.25毫克。一周后復(fù)診，再根據(jù)病情調(diào)整劑量。多數(shù)維持量為每天0.125毫克而并非0.25毫克。

即劑量約僅年輕人的1/2-2/3案例2——分析年齡與給藥男性，77歲，持續(xù)性房顫，用地高辛0.125毫克/日維持良好因呼吸道感染用紅霉素3天出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常；檢查發(fā)現(xiàn)洋地黃血藥濃度明顯升高。案例3紅霉素具有肝藥酶抑制作用年齡與給藥老年人用藥應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：正確診斷——因可能多種病，且臨床表現(xiàn)常不典型；有的疾病無表現(xiàn)，但器官功能已減退。避免使用不必要的藥——用藥種類能少則少，以減少藥物相互作；多病并存者，用能兼顧各種疾病的藥。年齡與給藥避免重復(fù)使用作用相同或類似的藥①同類藥有不同的習(xí)用名：如地爾硫卓、硫氮卓酮、恬爾心、合心爽為同一藥。老年人用藥應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：年齡與給藥避免重復(fù)使用作用相同或類似的藥②相似的藥：如轉(zhuǎn)化劑中的不同制劑，卡托普利（開搏通）、依那普利（悅寧定、怡那林）、貝那普利（洛丁新）、培多普利（雅施達(dá)）、西拉普利（一平蘇）、福辛普利（蒙諾）。老年人用藥應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：年齡與給藥避免重復(fù)使用作用相同或類似的藥③商品名：如氨氯地平（絡(luò)活喜、壓氏達(dá)、蘭迪）老年人用藥應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：年齡與給藥④劑量、劑型、藥名不同：如阿司匹林有40mg、50mg阿司匹林腸溶片、100mg拜阿司匹林腸溶片、巴米爾、伯基。

老年人用藥應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：年齡與給藥從小劑量開始

根據(jù)年齡、體重、肝腎功能及病情，考慮個(gè)體化劑量勤隨訪、復(fù)診

及時(shí)評(píng)價(jià)療效，修訂方案老年人用藥應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：年齡與給藥熟悉所給藥物的實(shí)際來源、廠家和效價(jià)

不同廠家產(chǎn)品效價(jià)可能不同，對(duì)于一些藥性較強(qiáng)、量效關(guān)系嚴(yán)密或?qū)颊弋?dāng)前治療有重大關(guān)系的藥，更須格外注意）。如阿奇霉素（泰利特/希舒美/舒美特/維宏）：價(jià)格/藥效不同。簡(jiǎn)化用法劑量方案。注重非藥物療法老年人用藥應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：年齡與給藥早產(chǎn)兒期（胎齡在26周到37周）新生兒期（足月分娩到滿月）嬰兒期（滿月到1周歲）幼兒期（1~8歲）兒童（9~12歲）少年期（12-15歲）二、小兒給藥年齡與給藥小兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1．口服給藥新生兒和嬰幼兒胃酸分泌較少，2~3歲達(dá)成人水平。胃酸缺乏會(huì)影響藥物的溶解和解離，因此小兒多用液體劑型，減小藥物吸收的影響。胃酸減少使青霉素G、氨芐西林、奈夫西林等破壞減少，吸收增加且較快。苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平及維生素B2在pH值相對(duì)偏堿時(shí)，解離型增加，生物利用度降低。新生兒膽汁分泌較少，脂溶性維生素吸收較差。吸收年齡與給藥2．胃腸道外給藥新生兒嬰幼兒皮下脂肪少，肌肉未充分發(fā)育，皮下注射給藥吸收不良，故病情較重時(shí)應(yīng)以靜脈給藥途徑為首選。新生兒及嬰幼兒皮膚角質(zhì)層薄，皮膚黏