酮康唑的合成工藝改進(jìn)

酮康唑的合成工藝改進(jìn)

酮康唑（ketocanamo，1）被稱為順-1-乙酰基-4-[4-]。2-（2，4-二氯丁基）-2-（1-h-咪唑-l-基甲基）-l，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基苯基。本品是一種口服有效的咪唑類廣譜抗真菌藥,可抑制真菌麥甾醇生物合成,并改變細(xì)胞膜其它脂類化合物的組成。對(duì)念珠菌、新型隱球菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌以及球孢子菌等均有拮抗作用,近年來,臨床上發(fā)現(xiàn)本品還具有治療晚期前列腺癌和Cushing綜合征、溢脂性皮炎、女性痤瘡等多種特殊的用途。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn),將[2-溴甲基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲醇(2)經(jīng)苯甲?；蛛x得到其順式苯甲酸酯3,3對(duì)咪唑進(jìn)行N-烷基化及堿性水解得到[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲醇(4),4和甲磺酰氯形成的甲磺酸酯5與側(cè)鏈1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪(6)縮合得到1(圖1),并利用相轉(zhuǎn)移催化法改進(jìn)了工藝。制備3時(shí),文獻(xiàn)用2和苯甲酰氯在吡啶中于0～5℃反應(yīng),吡啶價(jià)昂,回收困難,單耗高;本研究加入氯化芐基三乙銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑,以氯仿為溶劑、三乙胺為除酸劑,反應(yīng)結(jié)束后堿化即可回收三乙胺(回收率大于80%),收率50%(文獻(xiàn):50%),成本降低。制備4時(shí),文獻(xiàn)用3和咪唑回流4d,再經(jīng)乙醚提取、水洗、硝酸成鹽后堿性水解得到,收率為52.8%;本研究加入氯化芐基三乙銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑,反應(yīng)時(shí)間縮短為3d,收率提高到70%以上。制備5時(shí),文獻(xiàn)用吡啶為溶劑,4和甲磺酰氯在0℃反應(yīng)48h,收率87%;本研究加入溴化四丁銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑,以氯仿為溶劑、三乙胺為除酸劑,室溫反應(yīng)24h,收率90%以上。1的合成通常由側(cè)鏈6在二甲亞砜中與氫化鈉反應(yīng)生成鈉鹽,再與5縮合制得,收率60%～75%,產(chǎn)品純度較低,需反復(fù)重結(jié)晶、脫色處理,或通過柱色譜純化。程煜等以氫氧化鉀代替氫化鈉或乙醇鈉,與6在甲苯-DMF混合溶劑中,利用蒸出甲苯帶水的方法防止乙?；乃?生成鉀鹽后,再與活性酯5縮合。本研究加入溴化四丁銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑、碳酸鉀為吸水劑,用6和5在氫氧化鈉作用下以DMF為溶劑進(jìn)行縮合,革除了甲苯帶水操作和對(duì)回收甲苯-DMF混合溶劑的處理,成本降低,收率85%。改進(jìn)后的工藝總收率為29.6%(按各文獻(xiàn)分步反應(yīng)中的最高收率計(jì)算,總收率為18.3%)(均以2為原料計(jì))。本研究的改進(jìn)工藝中如酰化反應(yīng)一般是罕用相轉(zhuǎn)移催化法的,也未考慮應(yīng)用氯仿和催化劑的三廢問題,但可供參考。實(shí)驗(yàn)部分-氯-2-甲基-5-甲基苯甲酰胺5h的合成1L三頸瓶中加入氯仿(500ml),攪拌下加入2(按文獻(xiàn)自制,171g,0.50mol)、三乙胺(101g,1mol)和氯化芐基三乙銨(5g),全溶后冰鹽浴冷卻至0～5℃,30min內(nèi)滴加苯甲酰氯(74g,0.53mol),滴畢于0～10℃反應(yīng)5h,靜置過夜。加入水(200ml)后靜置分層,分除水層,氯仿相用水洗至中性,減壓蒸除氯仿,剩余黏稠物中加入甲醇(1.5L),攪拌析晶,過濾,濾餅干燥,用乙醇(1.3L)重結(jié)晶,得類白色固體3(112.5g,50.4%),mp116～117℃(文獻(xiàn):118.3℃)。制備出液氧化合物dmf的制備配方2L三頸瓶中加入DMF(650ml),攪拌下加入3(223g,0.5mol)、咪唑(140g,2.06mol)、氯化芐基三乙基銨(5g)和KI(5g),攪拌下加熱蒸出低沸點(diǎn)餾份(bp﹤150℃),繼續(xù)回流反應(yīng)3d。減壓回收DMF至干,剩余物中趁熱加入氯仿(500ml),攪拌至全溶,用水(600ml×3)洗滌,減壓蒸除氯仿,剩余物中加入乙醚(400ml),攪拌,底層有油狀不溶物,加入65%硝酸(50ml),攪拌后靜置,油狀物沉于底部,繼續(xù)攪拌使油狀物充分分散,析出固體,過濾,濾餅干燥后轉(zhuǎn)至1L燒瓶中,加入乙醇(600ml)、氫氧化鈉(60g,1.5mol)和水(120ml),加熱至回流1h。減壓蒸除乙醇(約570ml),剩余物中趁熱加入水(500ml),攪拌后靜置過夜。過濾,濾餅用水洗滌,干燥,得類白色固體4。母液經(jīng)濃縮、析晶、過濾、濾餅干燥得4。合并,得類白色固體4(123g,74.8%),mp142.5～144℃(文獻(xiàn):140℃)。乙胺溶液制備濾餅250ml三頸瓶中加入氯仿(70ml),攪拌下加入溴化四丁銨(1g)和4(26g,0.079mol),冰水浴冷卻下滴加甲磺酰氯(14g,0.122mol),15min內(nèi)滴畢,再于2.5h內(nèi)滴加三乙胺(63ml),滴畢升至室溫?cái)嚢?4h。過濾,濾餅用水(50ml×5)洗滌,干燥后待用。濾液用水(70ml)洗滌,靜置分層(三乙胺回收同上,回收率約81%),有機(jī)層回收溶劑,趁熱加入乙醇(5ml),冷卻后靜置析晶,過濾,濾餅與前面得到的濾餅合并,用乙醇(50ml)重結(jié)晶,得類白色固體5(29.7g,92.1%),mp109～111℃(文獻(xiàn):111.7℃)。-4-甲基苯基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-羥基甲基-5,4,4,4,4-四丁銨3.2%,3.2%-5-羥基甲基-5,4,5,4,4,4,4,4-四甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,5,4-甲基-5,4,5,4-甲基-5,4,4,4,4,4,4.5-甲基-5-甲基-5,4-甲基-5,4-5,4-5,4-5,4-7,4-5--4-甲基-5-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-5,4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基-4-甲基500ml三頸瓶中加入DMF(270ml),攪拌下加入6(16.2g,0.074mol),溶解后加入氫氧化鈉(4.4g,0.11mol)、碳酸鉀(11g,0.08mol)、溴化四丁銨(1.8g)和5(33.8g,0.069mol),80～90℃下攪拌8～9h,減壓回收DMF,剩余物冷卻至40～50℃,加入水(200ml),用氯仿(200ml、100ml