抗青光眼藥物的研究進(jìn)展

抗青光眼藥物的研究進(jìn)展

嗜光是第一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的盲眼。一旦確診,需終身治療。盡管激光、手術(shù)治療取得較大的進(jìn)展,但藥物降壓仍是目前青光眼常規(guī)的和主要的治療方法。世界上大多數(shù)國(guó)家在青光眼診療指南中將原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的首選治療為藥物降壓。青光眼的藥物按照作用機(jī)制分兩大類:一類為減少房水生成的藥物,另一類為增加房水外流的藥物。目前市面上有很多抗青光眼品種藥物,給醫(yī)生和患者提供了多種選擇的同時(shí),也使一些醫(yī)生、患者在選擇藥物時(shí)無(wú)所適從,不知如何選擇才好。本文將就近年來(lái)抗青光眼藥物在品種、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用療效等作一綜述。1-受體阻滯劑降眼壓的作用機(jī)理前列腺素衍生物(Protaglandinanalogs,PGAs)是上世紀(jì)90年代開(kāi)始應(yīng)用于青光眼一種新型的降眼壓藥物,對(duì)人眼具有較好的降眼壓效果,局部滴用基本無(wú)全身副作用,具有較高的安全性。它的代表藥物有:拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)和貝美前列素(bimatoprost)等。它的降眼壓機(jī)制在于通過(guò)使睫狀肌松弛、肌束間隙加大及改變睫狀肌細(xì)胞外基質(zhì)來(lái)增加葡萄膜外流,使Ⅰ和Ⅲ型膠原減少,并使Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型基質(zhì)金屬蛋白酶增加,降低房水流出阻力,而不影響房水生成,該途徑的房水排出與鞏膜表面靜脈壓的高低無(wú)關(guān)、與體位無(wú)關(guān),因此該途徑又稱非壓力依賴途徑,這是它降眼壓幅度比β-受體阻滯劑更大的原因之一,可使眼壓降低至鞏膜表面靜脈壓以下。PGAs類藥物降眼壓幅度達(dá)30~35%,比β-受體阻滯劑滴眼液高出10%左右。據(jù)研究報(bào)道,PGAs類藥物降眼壓作用基本不受晝夜節(jié)律的影響,夜間也能降眼壓,從而減少晝夜24h的眼壓波動(dòng),減少對(duì)視神經(jīng)的沖擊損害作用。β-受體阻滯劑有所謂的“長(zhǎng)期飄逸”現(xiàn)象,即藥物使用一段時(shí)間后,降眼壓的作用會(huì)減弱甚至消失,需要停藥一段時(shí)間后再使用才能重新起作用。而PGAs類藥物則沒(méi)有此“長(zhǎng)期飄逸”現(xiàn)象,能長(zhǎng)期穩(wěn)定地控制眼壓,從而減少患者因監(jiān)測(cè)眼壓來(lái)復(fù)診的次數(shù)。據(jù)研究報(bào)道,前列腺素衍生物需要輔助治療顯著低于其他類藥物。前列腺素衍生物一般不影響心肺功能,副作用主要為滴藥后局部短暫性燒灼、剌痛、癢感和結(jié)膜充血,長(zhǎng)期用藥可使虹膜色素增加,睫毛增長(zhǎng),眼周皮膚色素沉著等。綜合已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),前列腺素衍生物類滴眼液有如下優(yōu)點(diǎn):(1)降眼壓效果好,與噻嗎心安相比,其降壓作用更加顯著;(2)降眼壓作用持久,每天滴用一次,保證24h降壓作用;(3)降眼壓作用穩(wěn)定,沒(méi)有“飄逸作用”,能長(zhǎng)期使用,減少?gòu)?fù)診次數(shù);(4)毒副作用少,無(wú)明顯全身毒副作用,用藥安全性能高。在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家,前列腺素衍生物已經(jīng)取代β-受體阻滯劑,成為治療高眼癥及原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的一線藥物。但是在我國(guó),因其價(jià)格因素,在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)未能廣泛應(yīng)用于青光眼患者。2-受體阻滯劑上世紀(jì)70年代后期,β-受體阻滯藥開(kāi)始應(yīng)用于臨床,由·綜述·于其降壓效果確切,不影響瞳孔大小和調(diào)節(jié)功能、局部副作用小、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)受到歡迎。目前常用的該類藥物眼液有:噻嗎洛爾(timolol)、貝特舒(betoptic),貝他根(betagen),美替洛爾(metipranolol)及美開(kāi)郎(Mikelan)。其中噻嗎洛爾、貝他根和美開(kāi)郎是非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥,貝特舒是唯一眼用選擇β腎上腺素受體阻滯藥。β-受體阻滯劑降眼壓機(jī)制在于通過(guò)阻斷腎上腺素和去甲腎上腺素與β受體的結(jié)合,使睫狀體中環(huán)磷酸腺苷水平降低,影響房水分泌,大約可抑制50%的房水生成。β-受體阻滯劑通過(guò)抑制房水生成從而降低眼壓來(lái)治療青光眼和高眼壓癥。非選擇性β受體阻滯藥對(duì)β1和β2受體均產(chǎn)生阻滯作用,而選擇性β受體阻滯劑只選擇性阻滯β1受體,故選擇性β受體阻滯藥可引起心動(dòng)過(guò)緩,血壓下降等心血管系統(tǒng)副作用,而無(wú)引起支氣管痙攣、哮喘及血管收縮等作用。新的β腎上腺素受體阻滯藥降壓效果較佳而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。倍他洛爾的降壓效果常較其他幾種藥物稍弱,但由于其對(duì)β受體的選擇性,在全身循環(huán)中,局部應(yīng)用倍他洛爾β1腎上腺素受體占有程度少于非選擇性阻滯劑,β2受體的占有程度可忽略,這為心肺疾病患者提供了更為安全的應(yīng)用前景。實(shí)驗(yàn)研究已揭示局部滴用后藥物到達(dá)視網(wǎng)膜,顯示一種電壓依賴L-型鈣通道阻滯作用,這可能使倍他洛爾改善了視網(wǎng)膜血流灌注,可以推薦用于各種類型青光眼作為神經(jīng)保護(hù)劑。初步的研究證明,倍他洛爾在降低視野平均缺損和增加平均敏感度方面優(yōu)于噻嗎洛爾,差異有顯著性。1979年Krieglstein首次報(bào)道相當(dāng)一部分青光眼患者長(zhǎng)期應(yīng)用β-受體阻滯劑后出現(xiàn)作用減弱或消失,需要停藥一段時(shí)間后再使用才能重新起作用,這種現(xiàn)象稱為“長(zhǎng)期飄逸”。近年研究還發(fā)現(xiàn),雖然該類藥物在日間降壓效果確切,但在夜間的降眼壓作用弱,其原因可能是人體在睡眠期間,交感神經(jīng)處于抑制狀態(tài)有關(guān)。所以為保障藥物的持續(xù)療效,定期隨診和必要調(diào)整很重要。綜合該類藥物的特點(diǎn)是:(1)降眼壓效果確切,尤其是白天降壓效果明顯。(2)局部副作用小,不影響瞳孔大小和調(diào)節(jié)功能。(3)全身副作用主要有心率減慢,血壓降低,心傳導(dǎo)減慢,支氣管收縮等,心肺功能不全的人應(yīng)用受限。(4)存在“長(zhǎng)期飄逸”現(xiàn)象,需定期監(jiān)測(cè)病情,及時(shí)調(diào)整更換用藥。由于這類藥物價(jià)格低、易獲得等優(yōu)點(diǎn),目前在我國(guó)大部分地區(qū)仍作為治療高眼癥及原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的一線藥物。3受體激動(dòng)劑α受體激動(dòng)劑應(yīng)用于眼科臨床始發(fā)于60年代中期,傳統(tǒng)的腎上腺素受體激動(dòng)藥,如:阿可樂(lè)定(apraclonidine)、腎上腺素、地匹福林等,它們可同時(shí)興奮α和β受體,雖可降低眼壓,降壓率20%~30%,但由于它的局部和全身副作用以及穩(wěn)定性極差等缺陷,阻礙其推廣應(yīng)用,在臨床上使用日趨減少。近年來(lái),隨著突觸前受體研究的深入發(fā)展,為青光眼的藥物治療開(kāi)辟了新途徑。一種新的α2受體激動(dòng)劑溴莫尼定,具有良好的降眼壓作用,已在臨床上廣泛應(yīng)用。有研究表明,阿法根(Alphagan)具有雙重降眼壓機(jī)制,短期降眼壓通過(guò)剌激α2受體減少房水生成有關(guān),能減少35%~40%的房水流量,長(zhǎng)期作用主要與葡萄膜鞏膜通道引流增加有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均發(fā)現(xiàn),阿法根局部點(diǎn)用后,可分布至玻璃體腔,其濃度足以激活眼后段α2腎上腺素能受體。此外,有報(bào)道阿法根可上調(diào)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Bfgf)等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生成,也可減少谷氨酸和天冬氨酸的堆積,從而保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,表明阿法根具有保護(hù)和恢復(fù)視神經(jīng)功能的作用。阿法根引起的全身和局部的副作用較輕,是目前副作用最少的局部抗青光眼藥物。局部副作用主要為局部過(guò)敏,角膜上皮脫落和淚液分泌減少。引起的全身副作用主要包括口干、疲勞、頭痛和嗜睡等。4治療開(kāi)角型光柵縮瞳藥物是一組最老而有效的青光眼降壓藥,自1875年毛果蕓香堿問(wèn)世以來(lái),已有一百多年的歷史。毛果蕓香堿為最經(jīng)典的,至今仍廣泛應(yīng)用的縮瞳劑。毛果蕓香堿直接興奮虹膜括約肌,縮小瞳孔和增加虹膜張力,解除周邊虹膜對(duì)小梁網(wǎng)的堵塞,使房角重新開(kāi)放,主要用于治療原發(fā)閉角型青光眼。毛果蕓香堿也可通過(guò)睫狀肌收縮,牽引鞏膜突和小梁網(wǎng),減小房水外流阻力而用于治療開(kāi)角型青光眼。毛果蕓香堿的局部副作用有眉弓疼痛,視物發(fā)暗,近視加深等,高度近視眼伴視網(wǎng)膜退變者可能引起視網(wǎng)膜脫離。若用高濃度制劑頻繁滴眼,還可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、頭痛、出汗等全身中毒癥狀。由于縮瞳作用,影響瞳孔調(diào)節(jié)功能,患者使用縮瞳劑常常產(chǎn)生不適,不受患者喜歡。一直以來(lái),人們嘗試找出更好的縮瞳藥物取代毛果蕓香堿,但未能如愿。5磺胺類ca抑制劑碳酸酐酶抑制劑(Carbonicanhydraseinhibitors,Cals)在臨床上用于治療青光眼,至今已有50多年的歷史,其作用機(jī)制是通過(guò)抑制CAⅠ,CAⅡ,CAⅣ這3種同工酶減少眼房水生成,從而降低眼內(nèi)壓。其中CAⅡ在眼部的活性較高,存在于人體的睫狀體和視網(wǎng)膜中,是形成房水的關(guān)鍵性同工酶。CAⅣ存在于人眼脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔面,在房水生成分泌中起重要作用。目前,用于臨床的磺胺類CA抑制劑主要有6種:乙酰唑胺,醋甲唑胺,雙氯非那胺,依索唑胺,多佐胺和布林唑胺。前4種是治療青光眼的第一代口服CA抑制劑,但全身性毒副作用大。后2種是20世紀(jì)90年代開(kāi)發(fā)的第二代局部用CA抑制劑,是強(qiáng)效的局部治療青光眼藥,但由于其臨床用藥為鹽酸鹽,pH值為5.5,對(duì)眼睛有刺激,且一次給藥后降眼壓作用只能維持2~3h,這就要求1d給藥多次。鑒于目前臨床所用抗青光眼藥物的不足,近幾年抗青光眼藥主要是針對(duì)增加水溶性、減輕眼部刺激、延長(zhǎng)作用時(shí)間幾方面進(jìn)行研究。目前,磺胺類CA抑制劑作為抗青光眼藥物的設(shè)計(jì)方法主要有2種:(1)在磺胺結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入不同的環(huán),這種方法可獲得大量的化合物,但通過(guò)篩選具有活性的化合物卻很少,因此其真正的價(jià)值在于通過(guò)該法能得到一些結(jié)構(gòu)全新的CA抑制劑。其中多佐胺和布林唑胺就是通過(guò)該法獲得。(2)對(duì)已具有CA抑制活性的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,引入水溶性基團(tuán),該法能有效調(diào)節(jié)這些化合物的理化性質(zhì),增強(qiáng)活性。雖然該法獲得的化合物不能被立即用于臨床,卻可獲得許多比多佐胺和布林唑胺更為有效的抗青光眼化合物。鑒于以上2種方法各自的特點(diǎn),在實(shí)際合成中常常是2種方法聯(lián)合使用。近幾年為獲得比第二代抗青光眼藥更有效的抑制劑,合成了許多水溶性的CA抑制劑,不僅溶解性好、眼部刺激小,而且作用時(shí)間久,不良反應(yīng)小。除此之外,在磺胺類化合物中引入硼原子、金屬離子和一些特殊的結(jié)構(gòu)也能增強(qiáng)其活性,延長(zhǎng)作用時(shí)間。布林唑胺是青光眼聯(lián)合用藥的最佳搭檔。6輔助降壓藥物聯(lián)合使用抗青光眼聯(lián)合用藥,是指在一種藥物不能控制眼壓的情況下,加用另一種或幾種降眼壓藥物。約1/3的青光眼患者需要聯(lián)合用藥。青光眼患者局部用藥類型及種類與患者的眼壓、耐受力、全身狀態(tài)等密切相關(guān),雖然采用單一藥物治療青光眼,開(kāi)始時(shí)大約有25%~50%的患者可達(dá)到目標(biāo)眼壓,但時(shí)間一長(zhǎng),部分眼壓控制并不滿意,大多數(shù)患者都需要進(jìn)一步的聯(lián)合用藥治療。青光眼患者的聯(lián)合用藥可以分非固定聯(lián)合及固定聯(lián)合。不管采用哪一種聯(lián)合,都是以一種藥物為核心藥物,另一種為輔助降壓藥物聯(lián)合使用。根據(jù)歐洲青光眼協(xié)會(huì)制定的新指南,5類降眼壓藥物都可以聯(lián)合使用,其中最常用的組合是β-受體阻滯藥與前列腺素衍生物或碳酸酐酶抑制劑的聯(lián)合,據(jù)英國(guó)全科醫(yī)生研究數(shù)據(jù)庫(kù)(UK-GRPD)的分析,在多種固定聯(lián)合的藥物中,曲伏前列素-噻嗎洛爾組合具有治療持續(xù)性更長(zhǎng)。在使用聯(lián)合用藥時(shí),同一類藥物不建議聯(lián)合使用,盡量考慮促進(jìn)房水流出與減少房水生成的藥物聯(lián)合使用,同時(shí)要考慮控制晝夜眼壓藥物的聯(lián)用。2種以上的藥物聯(lián)合使用,目的是為了進(jìn)一步降低眼壓,但可能同時(shí)也累加了藥物的副作用,因此,選擇聯(lián)合用藥時(shí)除了考慮有效降低眼壓外,也應(yīng)從全身安全性和局部刺激性兩方面加以考慮。近年來(lái)隨著青光眼藥物的發(fā)展,固定聯(lián)合制劑逐漸問(wèn)世,即把2種或2種以上的藥物放在一個(gè)滴眼瓶里,稱復(fù)合制劑。固定復(fù)合制劑有下面幾方面優(yōu)點(diǎn):第一,患者具有良好的用藥依從性。