經尿道膀胱壁逼尿肌a型肉毒毒素重復注射治療脊髓損傷

經尿道膀胱壁逼尿肌a型肉毒毒素重復注射治療脊髓損傷

在尿肌強化和尿肌肉毒素注射的基礎上，側尿肌肉毒素注射液是近年來開發(fā)的一種治療方法，允許尿肌反射細胞并生成神經源性尿失禁。我們于2002年9月首先在國內開展此技術治療脊髓損傷后逼尿肌反射亢進和神經源性尿失禁?，F6例患者已重復注射3次,結果如下。1影像尿動力學檢查及預防感染方案1.1臨床資料損傷平面在骶髓以上的完全性脊髓損傷患者6例,男5例,女1例。年齡35~46歲,平均40歲。其中胸段損傷5例,頸段損傷1例,平均病程(4.29±1.32)年?；颊呔憩F為單側或雙側腎積水,嚴重尿失禁,口服抗膽堿藥物托特羅定治療效果不佳?；颊咧委熐昂缶涗?周的排尿日記,并行影像尿動力學檢查。排尿日記使用國際尿失禁咨詢委員會推薦的短版本,內容包括間歇導尿次數、導尿量、尿失禁次數、尿失禁量(尿墊試驗)、飲水量等。影像尿動力學測定參數包括最大膀胱測壓容積、最大逼尿肌反射收縮幅度、充盈末逼尿肌壓力、充盈期膀胱順應性。1.2手術方法A型肉毒桿菌毒素由蘭州生物制品研究所提供,劑型為100U/支。患者全部采用截石位,在局麻或局麻+靜脈麻醉下行經尿道膀胱鏡下A型肉毒毒素膀胱壁注射:常規(guī)插入F21膀胱操作鏡,將300UA型肉毒毒素用15ml生理鹽水稀釋,經膀胱鏡插入F6膀胱注射針,分別注射于膀胱底部、頂部、兩側壁,共30點,每點0.5ml,約10U肉毒桿菌毒素,盡量避開膀胱三角區(qū)和膀胱頸;注射深度為膀胱壁淺肌層,避免穿透膀胱壁。術后常規(guī)留置尿管1~3d,口服抗生素預防感染。血尿消失后拔除尿管,恢復間歇導尿,持續(xù)記錄1周排尿日記,療效穩(wěn)定后再行影像尿動力學檢查。1.3統(tǒng)計學處理對治療前后排尿日記及尿動力學各參數進行配對t檢驗方法。2尿失禁患者的尿動力學變化6例患者均重復注射3次,3次平均起效時間10.5d(5~21d);3次注射間隔時間分別平均為8.9個月和5.8個月。3次注射后,所有患者平均尿失禁次數、平均導尿量均有改善(P<0.05)。尿動力學測定顯示,增加了平均最大膀胱測壓容積、降低了平均充盈末逼尿肌壓力(P<0.05)。見表1。3月后,17%(1/6)患者因癥狀改善有所恢復而同時服用托特羅定推薦劑量治療。所有患者隨訪6個月,未觀察到明顯毒副作用。有3例患者在第3次注射術中取膀胱壁組織活檢,病理回報為乳頭狀膀胱炎和息肉狀膀胱炎。3肉毒素肌肉注射給予大鼠睪丸后的毒性作用骶髓以上的脊髓損傷尿動力學表現多數為逼尿肌反射亢進、膀胱順應性下降、膀胱測壓容積減小、反射性尿失禁、膀胱內持續(xù)高壓、儲尿期逼尿肌壓力>40cmH2O,可導致膀胱輸尿管返流,以至腎盂積水、腎功能損害。所以臨床上治療逼尿肌反射亢進的原則為降低膀胱內壓力,增加膀胱容量,實現低壓儲尿、低壓排尿,以減少對上尿路損害。目前的治療主要依賴于抗膽堿能藥物來部分阻斷逼尿肌副交感傳出纖維,拮抗外周M受體、盆神經節(jié)內N1受體及中樞膽堿能受體而抑制膀胱收縮。但是這類藥物有一定的副作用,并且在一些癥狀嚴重的患者中不能達到足夠的重建儲尿功能的療效。膀胱擴大成形術(乙狀結腸或回腸膀胱擴大術)雖然可以治療脊髓損傷后低順應性、小容量膀胱,但是其創(chuàng)傷性往往不能被脊髓損傷患者所接受。于是相繼出現了新的微創(chuàng)治療方法,如辣椒辣素膀胱內灌注、膀胱壁肉毒毒素注射、陰部神經調節(jié)、S3骶神經調節(jié)等。近年來,隨著人們對肉毒桿菌毒素認識的增加,其應用范圍也越來越廣泛。肉毒桿菌毒素(botulinumtoxins,BTX)根據抗原性的不同,可分為A、B、C、D、E、F、G7型,是目前自然界中所知道的細菌毒性最強的嗜神經毒毒素。BTX的不同血清型有著不同的蛋白結構、復合類型、活化階段以及細胞間不同的靶蛋白。其中BTX-A是泌尿科中應用、研究得最廣泛的肉毒毒素類型。BTX能夠抑制膽堿能神經末梢去極化時乙酰膽堿的釋放,使其不能由運動神經進入神經肌肉接頭的突觸結構。當肉毒素肌肉內注射后,與神經突觸前膜產生強親和作用,使肌肉產生暫時化學性去神經支配,出現肌張力降低,從而發(fā)揮使肌肉癱瘓的作用,在肌肉痙攣狀態(tài)下可直接降低神經的活性。骨骼肌的暫時松弛和化學性去神經支配效果一般持續(xù)3~6個月,而在平滑肌中注射,這種效果應該能持續(xù)更長時間。Schurch等首次報道將BTX-A注射入人類逼尿肌是松弛脊髓損傷患者反射亢進逼尿肌的有效方法,可以抑制膀胱過度活動、增加膀胱容積;治療后患者膀胱測壓容積和最大容積明顯增加,療效可持續(xù)6~12個月。與我們的結果一致。本次研究中,所有患者均重復注射3次。從表中可以看到,每次注射前各項數據均相似,說明BTX-A具有使肌肉暫時性的化學性去神經支配特點,隨著時間的推移,運動神經細胞軸突的新芽生長,并形成新的運動終板,當最初的運動終板被重建時,又恢復到原有的支配肌肉特性,因此會再次出現肌痙攣癥狀。這時再次注射一般仍可出現效果。由于重復注射BTX導致膀胱壁特性的遠期改變,目前還沒有文獻報道。Cayan等在老鼠膀胱逼尿肌中注射BTX,研究在化學性膀胱炎老鼠模型中,肉毒素改善膀胱功能的效果和組織學改變。他們發(fā)現,在治療組和對照組的老鼠逼尿肌中,肥大細胞計數和白細胞浸潤沒有差別。本組3例患者在第3次注射中取膀胱壁組織活檢,光鏡下為粘膜下層毛細血管擴張,肌層有肥大細胞和漿細胞浸潤,只具有一般膀胱炎癥表現。所以重復注射肉毒素后膀胱壁組織是否會有形態(tài)學改變,還需要我們長期進一步觀察。所有患者在為期6個月的隨訪過程中,未觀察到明顯毒副作用。這主要考慮為BTX注入肌肉后,與突觸前膜有很強的親和作用,毒素很少有機會進入血液或通過血腦屏障,故不產生系統(tǒng)性或全身的毒副作用有關。多年來,接受肉毒素成功治療的患者都沒有快速抗藥反應或增加藥物劑量。在一些BTX應用的慢性疾病中,有報道產生了中和抗體,這些抗體可以妨礙BTX的治療效果,但是沒有給患者造成安全隱患。我們注意到,3次重復注射間療效持續(xù)時間似有縮短的傾向,這是否和機體內有中和抗體形成有關,還需我們進一步