藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理（藥事管理課件）

教學(xué)單元1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實(shí)施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，把影響藥品質(zhì)量的人為差錯(cuò)減少到最低程度防止一切對(duì)藥品污染、混淆、差錯(cuò)和假冒現(xiàn)象的發(fā)生建立健全完善的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的人員、設(shè)備、環(huán)境、原輔料、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)管和控制，以確保藥品的質(zhì)量新版實(shí)施工作安排自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車(chē)間，均應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求；其他類(lèi)別藥品的生產(chǎn)應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。

未達(dá)到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求的企業(yè)（車(chē)間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

新版實(shí)施工作安排藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求，建立和完善企業(yè)質(zhì)量管理體系，建立和更新符合本企業(yè)實(shí)際的各類(lèi)管理軟件并驗(yàn)證和試運(yùn)行，組織開(kāi)展企業(yè)員工培訓(xùn).相關(guān)工作應(yīng)在2013年12月31日前完成。GMP特點(diǎn)GMP的中心指導(dǎo)思想：

任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的”——預(yù)防為主GMP特點(diǎn)：

目標(biāo)性時(shí)效性強(qiáng)制性全程性

GMP適用范圍

各種制劑——制劑全過(guò)程原料藥——關(guān)鍵工序：精制、干燥、包裝硬件—是基礎(chǔ)

廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料軟件—是保證

質(zhì)量管理體系，標(biāo)準(zhǔn)、記錄人員—是關(guān)鍵

資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)、培訓(xùn)、職責(zé)GMP實(shí)施三要素GMP與ISO9000比較

性質(zhì)不同：推薦性和強(qiáng)制性2.適用范圍不同:行業(yè)普適性和專(zhuān)一性教學(xué)單元1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)要點(diǎn)認(rèn)識(shí)GMP1.GMP硬件要求2.GMP軟件要求3.GMP認(rèn)證管理5.GMP人員要求4.知識(shí)點(diǎn)1：認(rèn)識(shí)GMP

熟悉GMP的定義、適用范圍熟悉GMP的特點(diǎn)了解國(guó)內(nèi)外GMP的實(shí)施情況

學(xué)習(xí)目標(biāo)GMP概述GMP概念

GMP---GoodManufacturingPracticesforDrugs,直譯為“良好的藥品生產(chǎn)實(shí)踐”。在我國(guó)，被稱(chēng)為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”

GMP----是在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一套科學(xué)的管理方法，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則；是對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制；

GMP---是藥品通向國(guó)際市場(chǎng)的通行證分類(lèi)按適用范圍分類(lèi)

1．國(guó)際范圍適用的GMP

（1）WHO的GMP

（2）歐盟的GMP

（3）藥品生產(chǎn)檢查相互承認(rèn)公約制訂的PIC-GMP

（4）東南亞國(guó)家聯(lián)盟的ASEN-GMP2．國(guó)家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的GMP---如中國(guó)SFDA、美國(guó)FDA制訂的GMP。

3．工業(yè)組織制訂的GMP---如美國(guó)制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)制訂的GMP，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的GMP實(shí)施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的GMP。按GMP性質(zhì)分類(lèi)

1．GMP作為法典規(guī)定--如中國(guó)、美國(guó)和日本的GMP。

2．建議性的GMP規(guī)定—如對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理起到指導(dǎo)性作用，如聯(lián)合國(guó)的WHO的GMP。GMP發(fā)展過(guò)程（國(guó)外GMP發(fā)展）人類(lèi)社會(huì)多次發(fā)生的藥物災(zāi)難，促成了GMP的誕生1963年美國(guó)FDA首先頒布了GMP，經(jīng)歷數(shù)次修訂是至今較為完善、內(nèi)容較詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)最高的GMP1969年世界衛(wèi)生組織（WHO）也頒發(fā)自己GMP，1971年英國(guó)制定了GMP第一版(TheOrangeGuide)；1972年歐共體(EC)公布了GMP總則；1974年日本以WHO的GMP為藍(lán)本，制定了GMP；1988年?yáng)|南亞國(guó)家聯(lián)盟也制定了自己的GMP。到目前為止，已有100多各國(guó)家和地區(qū)實(shí)行GMP制度我國(guó)GMP推行過(guò)程起始階段:1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)總公司制定《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿）第二階段:1985，原國(guó)家醫(yī)藥管理局修訂《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（1985年版）第三階段:1988年，根據(jù)《藥品管理法》，國(guó)家衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1988版）GMP，作為正式法規(guī)執(zhí)行。1992年，國(guó)家衛(wèi)生部對(duì)1988年版的GMP進(jìn)行修訂，同時(shí)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司對(duì)實(shí)施指南進(jìn)行修訂。1998年原國(guó)家藥監(jiān)局再一次對(duì)GMP進(jìn)行修訂，99年8月1日頒布《GMP》（1998年修訂）現(xiàn)行：1998年修訂的1998年版

2011年頒布2010年版我國(guó)GMP的框架98版GMP正文的內(nèi)容：14章88條1章

總

則8章

文

件

2章

機(jī)構(gòu)與人員9章

生產(chǎn)管理

3章

廠房與設(shè)施10章

質(zhì)量管理4章

設(shè)

備11章

產(chǎn)品銷(xiāo)售與收回

5章

物

料12章

投訴與不良反應(yīng)報(bào)告

6章

衛(wèi)

生13章

自

檢

7章

驗(yàn)

證14章

附

則我國(guó)GMP附錄的內(nèi)容：七個(gè)附錄142條附錄一、總則。有8點(diǎn)補(bǔ)充規(guī)定附錄二、無(wú)菌藥品。有12點(diǎn)補(bǔ)充規(guī)定附錄三、非無(wú)菌藥品。有14點(diǎn)補(bǔ)充規(guī)定附錄四、原料藥。有18點(diǎn)補(bǔ)充規(guī)定附錄五、生物藥品。有39點(diǎn)補(bǔ)充規(guī)定附錄六、放射性藥品。有點(diǎn)32補(bǔ)充規(guī)定附錄七、中藥制劑。有19點(diǎn)補(bǔ)充規(guī)定我國(guó)GMP的框架1章

總則2章質(zhì)量管理3章機(jī)構(gòu)與人員4章廠房與設(shè)施5章設(shè)備6章物料與產(chǎn)品7章確認(rèn)與驗(yàn)證8章文件管理9章生產(chǎn)管理10章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證11章委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)12章產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回13章自檢14章術(shù)語(yǔ)2010版GMP的主要內(nèi)容:14章316條2010版GMP的附錄附錄一無(wú)菌藥品附錄二原料藥附錄三生物制品附錄四血液制品附錄五中藥制劑注：1、1998版GMP中的中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體等附錄繼續(xù)使用，暫不修訂；

2、根據(jù)我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)發(fā)展和監(jiān)管的要求，隨時(shí)可能增補(bǔ)新的附錄。2010版GMP新增的概念和內(nèi)容質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理設(shè)計(jì)確認(rèn)變更控制偏差處理糾正和預(yù)防措施超標(biāo)結(jié)果調(diào)查供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃教學(xué)單元1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理設(shè)備范圍：生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、量具、衡器1、總體要求：

設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求、易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和減少污染。用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求

2、具體管理規(guī)定：

防止交叉污染、定期清洗、專(zhuān)人管理明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證物料1、物料的概念：原料、輔料、包裝材料等2、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

藥典、局頒標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、炮制規(guī)范物料平衡概念物料平衡的控制購(gòu)入儲(chǔ)存發(fā)放使用物料的全過(guò)程管理進(jìn)貨企業(yè)的選擇索證與合同驗(yàn)收入庫(kù)暫存檢驗(yàn)養(yǎng)護(hù)物料發(fā)放原則物料發(fā)放的管理衛(wèi)生

1、人員衛(wèi)生

2、產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生

3、工作服要求確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。

目的：真實(shí)數(shù)據(jù)證明程序、工藝、設(shè)備等能否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)或預(yù)期目標(biāo)制訂方案及內(nèi)容驗(yàn)證實(shí)施驗(yàn)證結(jié)果批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告與審批實(shí)施驗(yàn)證驗(yàn)證程序驗(yàn)證小組提出提交企業(yè)驗(yàn)證負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)制訂計(jì)劃確定項(xiàng)目驗(yàn)證程序制定計(jì)劃批準(zhǔn)1前驗(yàn)證2同步驗(yàn)證3回顧性驗(yàn)證４再驗(yàn)證驗(yàn)證類(lèi)型前驗(yàn)證－項(xiàng)目投入使用前的驗(yàn)證、包括：設(shè)計(jì)確認(rèn)－設(shè)計(jì)選型、性能參數(shù)安裝確認(rèn)－核對(duì)資料、安裝情況運(yùn)行確認(rèn)－參數(shù)穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)可靠性性能確認(rèn)－是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品試驗(yàn)－連續(xù)多批產(chǎn)品試驗(yàn)證明同步驗(yàn)證常規(guī)運(yùn)行時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證從常規(guī)過(guò)程獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)證明達(dá)到預(yù)期要求回顧驗(yàn)證歷史數(shù)據(jù)作業(yè)依據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)證明達(dá)到預(yù)期要求再驗(yàn)證項(xiàng)目運(yùn)行一定時(shí)間后某些條件發(fā)生變化重新進(jìn)行的驗(yàn)證教學(xué)單元1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)要點(diǎn)認(rèn)識(shí)GMP1.GMP硬件要求2.GMP軟件要求3.GMP認(rèn)證管理5.GMP人員要求4.知識(shí)點(diǎn)2：GMP硬件要求熟悉GMP的廠房、設(shè)施、設(shè)備等要求

熟悉物料要求

學(xué)習(xí)目標(biāo)硬件---是基礎(chǔ)總體布局生產(chǎn)環(huán)境設(shè)備設(shè)施生產(chǎn)物料廠址選擇廠址時(shí)應(yīng)遵行以下原則：自然環(huán)境符合要求周?chē)h(huán)境和水質(zhì)符合要求確保水電氣的資源保障交通、通訊便利有長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展的余地廠房廠房規(guī)劃符合功能區(qū)劃分符合工藝及衛(wèi)生符合設(shè)施配套符合人流、物流分開(kāi)2廢液凈化處理、廢渣處理動(dòng)力車(chē)間電力、熱、冷、氣體機(jī)修車(chē)間設(shè)備配件五金倉(cāng)庫(kù)包裝材料倉(cāng)庫(kù)輔料倉(cāng)庫(kù)原料藥倉(cāng)庫(kù)危險(xiǎn)品倉(cāng)庫(kù)提取、粉碎、篩粉原料藥車(chē)間原料藥車(chē)間原料藥車(chē)間物員工宿舍流制劑車(chē)間制劑車(chē)間車(chē)間制劑車(chē)間制劑車(chē)間通道人流通道情報(bào)室產(chǎn)品開(kāi)發(fā)研究所質(zhì)量理部化驗(yàn)室成品庫(kù)成品庫(kù)成品庫(kù)車(chē)庫(kù)停車(chē)場(chǎng)食堂辦公樓醫(yī)務(wù)室、娛樂(lè)室廠門(mén)N廠房、設(shè)施廠房設(shè)計(jì)：符合生產(chǎn)工藝流向的要求符合潔凈要求符合生產(chǎn)物料、器具放置要求設(shè)計(jì)內(nèi)容確定工藝流向確定生產(chǎn)、凈化、中間站區(qū)域確定公式工程、清潔、輔助區(qū)域確定設(shè)施、設(shè)備安裝位置確定水電氣供排及連接方式確定不同潔凈度區(qū)域物料進(jìn)出方式確定人員緊急出口設(shè)施潔凈廠房潔凈設(shè)施人員凈化設(shè)施物料凈化設(shè)施防塵及捕塵設(shè)施管道（水、電、氣、排污）1998版GMP對(duì)廠房潔凈等級(jí)與潔凈度的要求潔凈等級(jí)塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)cfu/m3≥0.5

m≥5

m懸浮菌沉降菌100級(jí)350005110000級(jí)35000020001003100000級(jí)35000002000050010300000級(jí)1050000060000—15注：100級(jí)要采用層流送風(fēng)方式，區(qū)域內(nèi)不得設(shè)置地漏。潔凈區(qū)內(nèi)的溫濕度控制取決于工藝要求和人體的舒適度。潔凈區(qū)的氣壓應(yīng)高于非潔凈區(qū)10Pa以上，相鄰的高潔凈區(qū)氣壓高于低潔凈區(qū)5Pa以上，過(guò)敏性藥物加工區(qū)氣壓低于周?chē)鷿崈魠^(qū)5Pa以上。2010版GMP對(duì)廠房潔凈等級(jí)與潔凈度的要求

(a)指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定點(diǎn)測(cè)得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)的空氣懸浮粒子濃度。

(b)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘自?xún)艉?，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。懸浮粒子最大允許數(shù)／立方米(a)潔凈度級(jí)別靜態(tài)(b)動(dòng)態(tài)(b)≥0.5

m≥5

m≥0.5

m≥5

mA級(jí)352020352020(a)B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定特殊環(huán)境要求（1）青霉素類(lèi)等高致敏性藥品：獨(dú)立的廠房與設(shè)施分裝室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口特殊環(huán)境要求（2）β－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類(lèi)藥品：必須使用專(zhuān)用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)其它避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其它藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi)，并裝有獨(dú)立的專(zhuān)用的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)化學(xué)藥品應(yīng)避免與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時(shí)，應(yīng)采用有效的防護(hù)措施和必要的驗(yàn)證。

放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲(chǔ)存應(yīng)使用專(zhuān)用的、安全的設(shè)備，生產(chǎn)區(qū)排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用，排氣中應(yīng)避免含有放射性微粒，符合國(guó)家關(guān)于輻射防護(hù)的要求與規(guī)定。設(shè)備范圍：生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、量具、衡器1、總體要求：

設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求、易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和減少污染。用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求

2、具體管理規(guī)定：

防止交叉污染、定期清洗、專(zhuān)人管理明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證物料1、物料的概念：原料、輔料、包裝材料等2、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

藥典、局頒標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、炮制規(guī)范物料平衡概念物料平衡的控制購(gòu)入儲(chǔ)存發(fā)放使用物料的全過(guò)程管理進(jìn)貨企業(yè)的選擇索證與合同驗(yàn)收入庫(kù)暫存檢驗(yàn)養(yǎng)護(hù)物料發(fā)放原則物料發(fā)放的管理衛(wèi)生

1、人員衛(wèi)生

2、產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生

3、工作服要求確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。

目的：真實(shí)數(shù)據(jù)證明程序、工藝、設(shè)備等能否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)或預(yù)期目標(biāo)制訂方案及內(nèi)容驗(yàn)證實(shí)施驗(yàn)證結(jié)果批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告與審批實(shí)施驗(yàn)證驗(yàn)證程序驗(yàn)證小組提出提交企業(yè)驗(yàn)證負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)制訂計(jì)劃確定項(xiàng)目驗(yàn)證程序制定計(jì)劃批準(zhǔn)1前驗(yàn)證2同步驗(yàn)證3回顧性驗(yàn)證４再驗(yàn)證驗(yàn)證類(lèi)型前驗(yàn)證－項(xiàng)目投入使用前的驗(yàn)證、包括：設(shè)計(jì)確認(rèn)－設(shè)計(jì)選型、性能參數(shù)安裝確認(rèn)－核對(duì)資料、安裝情況運(yùn)行確認(rèn)－參數(shù)穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)可靠性性能確認(rèn)－是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品試驗(yàn)－連續(xù)多批產(chǎn)品試驗(yàn)證明同步驗(yàn)證常規(guī)運(yùn)行時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證從常規(guī)過(guò)程獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)證明達(dá)到預(yù)期要求回顧驗(yàn)證歷史數(shù)據(jù)作業(yè)依據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)證明達(dá)到預(yù)期要求再驗(yàn)證項(xiàng)目運(yùn)行一定時(shí)間后某些條件發(fā)生變化重新進(jìn)行的驗(yàn)證教學(xué)單元1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)要點(diǎn)認(rèn)識(shí)GMP1.GMP硬件要求2.GMP軟件要求3.GMP認(rèn)證管理5.GMP人員要求4.知識(shí)點(diǎn)3：GMP軟件要求

熟悉