立體化學課件

第一章緒論一.立體結(jié)構(gòu)在有機化學研究中的重要性1.生物活性分子的立體異構(gòu)與藥性1.1天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其生理活性1.2合成藥物結(jié)構(gòu)與活性第一頁1第二頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性Science,143,474(1964);144,1100(1964)竹外桃花三兩枝，春江水暖鴨先知。蔞蒿滿地蘆芽短，正是河豚欲上時。

蘇東坡

Tetradotoxin河豚毒素河豚毒素在醫(yī)療上用于治療癌癥、鎮(zhèn)痛、止喘、鎮(zhèn)痙、止癢，對痢疾桿菌、傷寒桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、霍亂弧菌均有抑制作用，可以防治流感。國際市場上，結(jié)晶純河豚毒素高達17萬美元/克。C9：S-構(gòu)型—劇毒ЖR-構(gòu)型—

毒性小蠑螈第二頁2第三頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性Tetrahedron,42,89(1986)十幾種立體異構(gòu)體中活性最高者植物黃花蒿中的抗瘧有效成分——青蒿素青蒿素第三頁3第四頁，共44頁。Acta.chim.sinical,40,557(1982)Acta.pharm.sinical,19,81(1984)我國獨立創(chuàng)制的新藥青蒿素蒿甲醚衍生化天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性第四頁4第五頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性JACS,114,3475(1992);TL,34,3251(1993);TL,34,4477(1993).Epibatidine呃瓜多爾三色蛙毒液成份鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的200-500倍第五頁5第六頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性

紫杉醇TaxolChem.&Eng.News,69,11(1991)Holton,R.A.,JACS,116,1597(1994)Nicolaou,K.C.,JCS,(1994)JACS,117,624(1995)天然抗癌劑，廣泛地用于治療子宮癌、乳腺癌和肺癌;紫杉樹中僅含0.1%;該樹木生長十分緩慢。紫杉（紅豆杉）第六頁6第七頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性辛伐他汀Synthesis,1014(1995)真菌提取物,降血脂，降膽固醇，預防和治療冠心病、動脈粥樣硬化28億$/年售最暢銷2/25Simvastatin真菌第七頁7第八頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性喜樹堿Camptothecin喜樹中分離出的抗癌物主產(chǎn)中國喜樹具有抗癌、散結(jié)、破血化瘀等功效，用于多種腫瘤——胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治療、康復。手性中心C20

(S)-構(gòu)型有效(R)-構(gòu)型無效第八頁8第九頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性EpothilonesA-F埃坡霉素可能比Taxol更有效的抗癌藥物Science,287,Jan.28(2000)能強烈抑制乳腺癌、直腸癌等細胞株,其抗癌機制紫杉醇(taxol)相類似,把該產(chǎn)物歸為抗腫瘤抗生素之行列也是可行的。它干擾癌細胞分裂繁衍,具有廣譜抗癌效果,并有良好的水溶性,對那些耐紫杉醇的癌細胞具有高的活性。黏細菌、黏球菌纖維堆囊菌(HOCH2)第九頁9第十頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性含71個手性中心?？舅豍alytoxin具有抗癌、溶血等多種生物活性

第十頁10第十一頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性actinomycete放射菌紅霉素Erythromycin

Azithromycin阿奇霉素第十一頁11第十二頁，共44頁。美登素Maytansine天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性美登素對各種腫瘤，如L-1210、P-388白血病、S-180、W-256、路易斯肺癌和體外鼻咽癌等均有顯著療效。********密花美登木

第十二頁12第十三頁，共44頁。

FK506(免疫活性化物）天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性Tacrolimus(alsoFK-506orFujimycin）具有十分強大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用約是環(huán)孢素A的10-100倍。1989年首次將其應用于臨床肝臟移植后，F(xiàn)K506已廣泛的應用于肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官的移植中。由筑波鏈霉菌，通過酦酵、純化分離出的有效成分！第十三頁13第十四頁，共44頁。（1）對映體藥效差別大合成藥物JACS,100,5833(1988)Ar

藥效S/R=36S/R=29NaproxenIbuprofen第十四頁14第十五頁，共44頁。合成藥物（2）對映體藥效相反Ann.Rev.Pharmacol.Toxical,21,83(1981)巴比妥酸鹽S–(–)–催眠鎮(zhèn)痛R–(+)–興奮劑，引起驚厥和痙攣第十五頁15第十六頁，共44頁。(3)對映體之一有嚴重毒副作用合成藥物鎮(zhèn)靜劑（孕婦用）R和S都有效S-有嚴重胎毒性致畸性（2萬多嬰兒畸形）Thalidomide(反應停）DrugRes,29,1640(1979)第十六頁16第十七頁，共44頁。（4）對映體之間藥理作用不同合成藥物S-治療心臟病R-男性避孕藥Propanolol(S-心得安）Chem.inbritain,847(1988)第十七頁17第十八頁，共44頁。（5）兩種對映體協(xié)同作用合成藥物混合使用，可避免血中尿酸過高引起心血管病、腎臟病、風濕疼痛等疾病。IndacrynicAcid(+)–利尿(–)–促進尿酸排泄第十八頁18第十九頁，共44頁。二、其他精細化學品光學異構(gòu)體的生物活性差別Paclobutrazol(2R,3R)-殺菌劑(2S,3S)-植物生長調(diào)節(jié)劑第十九頁19第二十頁，共44頁。二、其他精細化學品光學異構(gòu)體的生物活性差別Sucatol(甲蟲聚集信息素）JCS,PerkinTrans.1.69(1982)100%S--無活性65%S+35%R活性最大第二十頁20第二十一頁，共44頁。二、其他精細化學品光學異構(gòu)體的生物活性差別香料R-(-)-薄荷香

S-(+)-霉味天冬酰胺,非糖甜味劑(S)--甜味(R)--苦味Sciense,172,1043(1971)第二十一頁21第二十二頁，共44頁。

1、旋光高聚物三、材料科學與立體化學開環(huán)聚合polymer除了高m.p.外，特殊的光，電，機械性能....m.p.1–m.p.2=130oCdlm.p.2opticalpurem.p.1第二十二頁22第二十三頁，共44頁。2.液晶（liquidcrystal，LC）三、材料科學與立體化學光信號的記錄、儲存、顯示……巨大用途R-異構(gòu)體液晶

25400$/Kg第二十三頁23第二十四頁，共44頁。3.非線性光學材料(nonlinearopticalmaterial,

NLO)三、材料科學與立體化學激光器、倍頻器件、激光唱盤、彩色打印、大型計算機光開關(guān)、紅外成像、纖維光學……范圍廣闊的高技術(shù)領(lǐng)域都有重要應用。福建物構(gòu)所陳創(chuàng)天等研發(fā)的偏硼酸鹽（BBO）晶體>1000$/cm3

介質(zhì)極化率P與場強的關(guān)系可寫成:P＝α1E＋α2E2＋α3E3＋…

非線性效應是E項及更高冪次項起作用的結(jié)果。第二十四頁24第二十五頁，共44頁。倍頻器件要求—高的SHG(SecondHarmonicGeneration)高極性分子（低的分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移能）大的共扼體系，一端有強吸電子基，另一端有強給電子基!D-A模型例如非線性光學材料第二十五頁25第二十六頁，共44頁。分子極性高還不能保證生成的晶體SHG高（反平行排列）二階電磁化率0統(tǒng)計平均：僅29%有機晶體非中心對稱100%非中心對稱（高SHG)引入不對稱中心（分子晶體工程）非線性光學材料第二十六頁26第二十七頁，共44頁。例如Mol.Cryst.liq.Cryst.156,275(1988)SHG=140~150非線性光學材料GG衍生化第二十七頁27第二十八頁，共44頁。四、生命科學與立體化學為什么取L

–氨基酸,而不是D–?！構(gòu)成生物機體的三種重要成份都與手性密切相關(guān)！核酸D-核糖D-脫氧核糖RNA(β-苷)DNA(β-苷)大多D-糖,特別是D-(+)-葡萄糖碳水化合物纖維素淀粉蛋白質(zhì)

L-氨基酸生命起源第二十八頁28第二十九頁，共44頁。酶激素維生素立體結(jié)構(gòu)生命過程中的重要作用生物機體本身就是一個巨大的手性材料源與生物機體直接發(fā)生作用的有機物都有立體選擇性，不但與構(gòu)型，還與構(gòu)象有重要關(guān)系生命科學與立體化學第二十九頁29第三十頁，共44頁。1984:美國FDA審批手性新藥要求：對映體分開，分別進行藥效、毒性、代謝等試驗，然后決定是以單一對映體上市或dl-體。1994:33種批準上市的新藥中，21種是手性藥2000:手性藥年銷售額1233億$，占總銷額（3900億$）~1/3；其他手性精細化學品

66.3億$，每年還以~20%增長。Chem&EngNews,1995,44,OCT9Chem&EngNews,2001,45,MAY14生命科學與立體化學第三十頁30第三十一頁，共44頁。生命科學與立體化學87-96:國家自然科學基金重大項目5項手性藥物的化學與生物學研究（500萬元）其余項目共720萬元2001：諾貝爾化學獎授予Noyori,R.日本東京大學教授不對稱催化氫化Knowles,W.S.孟山多公司高級研究員

催化加氫，生產(chǎn)L-多巴Sharless，K.BMIT教授，不對稱環(huán)氧化第三十一頁31第三十二頁，共44頁。二、立體化學基礎知識1、立體異構(gòu)體分類中的一些定義Achiral分子與它的映象可以重合Chiral分子與它的映象不能重合Composition一種由物質(zhì)的分子式規(guī)定的性質(zhì)例如：C6H12O6Constitution(構(gòu)造)指分子內(nèi)所有原子的排列順序，但不包括原子或基團在空間的取向Structure（結(jié)構(gòu))分子內(nèi)所有原子的完整排列方式。不但包括連接方式，而且還包括他們在空間的取向.第三十二頁32第三十三頁，共44頁。不是對映關(guān)系的立體異構(gòu)體(雙手性中心，順反)互為實物和映象的關(guān)系但又不能重合isomerssameconnectivity?NOYESenantiomersYES對映異構(gòu)體diastereomersNO非對映異構(gòu)體nonsuperposiblemirrorimagestructure?stereoisomers立體異構(gòu)體constitutinalisomers構(gòu)造異構(gòu)體立體異構(gòu)體分類Isomers兩種物質(zhì)有相同組成，但有不同的性質(zhì)異構(gòu)體第三十三頁33第三十四頁，共44頁。conformers構(gòu)象異構(gòu)體兩個不同的空間相對位置關(guān)系，其差別僅在于繞一個或幾個單鍵旋轉(zhuǎn)，瞬間處于不同能量極低點的形象（被一個>KT能壘分開。分子常溫下的熱運動的動能即可克服）構(gòu)型異構(gòu)體只有通過化學鍵的斷裂才能互變的異構(gòu)體configurationisomers立體異構(gòu)體分類第三十四頁34第三十五頁，共44頁。2、含手型軸分子的絕對構(gòu)型R（P）S（M）第