第九章 發(fā)育毒性與致畸作用

第6章發(fā)育毒性與致畸作用

基本概念致畸作用的毒理學特點致畸作用機理外源化學物發(fā)育毒性的評價

第一節(jié)發(fā)育毒性及其評定

第二節(jié)發(fā)育毒性及其評定

基本概念

發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)

指出生前經父體和(或)母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達成體之前出現(xiàn)的有害作用。具體表現(xiàn)可分為:

生長遲緩:即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。

致畸作用:由于外源化學物干擾，活產胎仔胎兒出生時，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結構異常。

功能不全或異常:即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經活動及行為的缺陷或異常。

胚胎或胎仔致死作用:某些外源化學物在一定劑量范圍內，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。

發(fā)育毒性及其評定畸形、畸胎和致畸物

畸形(malformation):器官形態(tài)的異常。

畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。

致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物。

致畸試驗:評定外源化學物是否具有致畸作用的試驗。

發(fā)育毒性及其評定基本概念

胚胎毒性作用(embryotoxicity)

外源化學物引起的胎仔生長發(fā)育遲緩和功能缺陷不全的損害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。母體毒性作用(maternal

toxicity)

母體毒性作用是指外源化學物在一定劑量下，對受孕母體產生的損害作用。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、直至死亡。

發(fā)育毒性及其評定基本概念

母體毒性作用與致畸作用關系具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。出現(xiàn)致畸作用的同時也表現(xiàn)母體毒性。不具有特定致畸作用機理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)。僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。

發(fā)育毒性及其評定基本概念

畸形與變異在胚胎或胎兒出現(xiàn)器官形態(tài)結構異常稱為畸形。機體的形態(tài)結構或生理功能，在同一物種的子代與親代之間或子代的個體之間，有時出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，即為變異。

發(fā)育毒性及其評定基本概念

致畸作用的毒理學特點

器官發(fā)生期的胚胎對致畸物最為敏感劑量與效應關系較為復雜劑量效應關系復雜的表現(xiàn)及原因致畸作用的劑量反應曲線較為陡峭致畸作用最大無作用劑量問題尚有不同意見

發(fā)育毒性及其評定物種差異以及個體差異在致畸作用中較為明顯在不同動物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的類型也不一致。種間差異即同一物種中不同品系之間存在的差異，在致畸作用中也極明顯。

發(fā)育毒性及其評定致畸作用的毒理學特點

致畸作用機理

Wilsom(1977)提出了畸形發(fā)生的9種機制，包括突變、染色體斷裂、有絲分裂改變、改變核酸完整性或功能、減少前體或底物的補給、減少能源支持、改變膜特性、滲透壓不平衡和酶抑制作用。近年來在分子水平的研究有很大的進展，雖然胚胎有代償機制彌補外源性化學物的影響，但是，是否產生畸形依賴于在致病過程中的每個步驟在損傷和修復之間的平衡。

發(fā)育毒性及其評定干擾基因表達基因突變與染色體畸變損傷細胞和分子水平的翻譯細胞調亡干擾細胞通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性干擾母體穩(wěn)態(tài)內分泌干擾作用

發(fā)育毒性及其評定致畸作用機理

外源化學物發(fā)育毒性的評價

傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗動物選擇劑量分組動物交配處理胎仔檢查發(fā)育毒性及其評定動物選擇:

致畸試驗的動物選擇，除參照毒性試驗中選擇動物的一般原則，即食性和對受試物代謝過程與人類接近