第八章 線粒體疾病的遺傳和線粒體病

第八章線粒體疾病的遺傳和線粒體病1894年，首次發(fā)現(xiàn)1897年，正式命名為mitochondrion(線粒體)1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNASchatz分離到完整的線粒體DNA1981年，測定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallac提出mtDNA突變可引起疾病1988年，首次報道m(xù)tDNA突變線粒體的結(jié)構(gòu)和功能由雙層單位膜套疊而成的封閉性囊狀結(jié)構(gòu),分為外膜、內(nèi)膜、膜間隙和基質(zhì)四部分。線粒體的結(jié)構(gòu)和功能

線粒體是活細(xì)胞生物氧化產(chǎn)生能量的場所,是細(xì)胞的能量轉(zhuǎn)換器：脂肪三羧酸循環(huán)多糖CoA電子傳遞（呼吸鏈）

ATP蛋白質(zhì)氧化磷酸化線粒體是細(xì)胞質(zhì)中獨立的細(xì)胞器，也是動物細(xì)胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的細(xì)胞器，其DNA分子被稱為人類第25號染色體。1981年，劍橋大學(xué)的Anderson小組測定了人mtDNA的完整DNA序列，稱為“劍橋序列”。第一節(jié)人類線粒體基因組

一、mtDNA的組成1、人mtDNA由呈裸露閉合環(huán)狀雙鏈DNA分子構(gòu)成，全長16,569bp。缺乏DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)。2、外環(huán)含G較多，稱重鏈(H鏈)，內(nèi)環(huán)含C較多，稱輕鏈(L鏈)。其中線粒體的H鏈：編碼12種多肽鏈、12SrRNA、16SrRNA和14種tRNAL鏈編碼1種多肽鏈和8種tRNA。3、分編碼區(qū)和非編碼區(qū)

編碼區(qū)為保守序列，不同種系間75%的DNA具有同源性，包括37個基因：

（1）2個基因編碼線粒體核糖體的rRNA（16S、2S）

（2）22個基因編碼線粒體中的tRNA

（3）13個基因編碼與線粒體氧化磷酸（OXPHOS）有關(guān)蛋白質(zhì)的亞單位。非編碼區(qū)有

控制區(qū)（D-loop）：

1122bp，包括H鏈復(fù)制起始點（OH），H鏈和L鏈的啟動子（PH1、PH2、PL），4個保守序列，終止區(qū)。

L鏈復(fù)制起始處（OL）二、mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄特征與核基因比，mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄有以下特點：2、mtDNA基因結(jié)構(gòu)緊湊，無內(nèi)含子，兩條鏈都有編碼功能，但兩條鏈編碼不對稱；1、mtDNA可進行半保留復(fù)制，復(fù)制起始于L鏈的轉(zhuǎn)錄啟動子。D-環(huán)復(fù)制5、tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之間；6、mtDNA的遺傳密碼與nDNA不完全相同：UGA編碼色氨酸非終止信號，AGA、AGG是終止信號，AUA編碼甲硫氨酸兼起動信號（13個基因統(tǒng)一）；7、線粒體中的tRNA兼用性較強：22種tRNA轉(zhuǎn)運氨基酸，有堿基擺動（第三位堿基自由）；4、mtDNA的基因之間無終止子；3、兩條鏈從D-環(huán)區(qū)的啟動子處同時開始以相同速率轉(zhuǎn)錄，L鏈按順時針方向轉(zhuǎn)錄，H鏈按逆時針方向轉(zhuǎn)錄；mtDNA僅編碼13種蛋白質(zhì)，絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴于核DNA編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運方式進入線粒體；mtDNA基因在轉(zhuǎn)錄與翻譯過程中對核基因有很大的依賴性，受核基因的控制，二者共同作用參與機體代謝調(diào)節(jié)。因此線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基因組和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控制。三、線粒體基因組的遺傳半自主性對mtDNA分子病理學(xué)的研究證實mtDNA突變在許多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時發(fā)病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。由于缺乏組蛋白的保護，線粒體亦缺乏DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，因此mtDNA的突變率極高。第二節(jié)線粒體基因的突變

與線粒體病mtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域；mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合；mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷；mtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時不對稱；缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力。mtDNA突變率比nDNA高10～20倍，其原因有以下幾點：mtDNA的突變類型堿基替換（點突變）1、發(fā)生在mRNA有關(guān)處的氨基酸替換突變可出現(xiàn)與腦脊髓性及神經(jīng)性有關(guān)的疾病常見有Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)(MIM535000)。錯義突變LHON是以德國眼科醫(yī)生TheodorLeber的名字命名的，為一種急性或亞急性發(fā)作的母系遺傳病。男女病人比例5:1。11778G→A導(dǎo)致編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的Arg（精）→His（組），使NADH脫氫酶活性降低從而影響線粒體能量的產(chǎn)生。11778G→ALeber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)Leber遺傳性視神經(jīng)病是被證實的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個男性患者將此病傳給后代。比前者的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，常表現(xiàn)為線粒體腦肌病。主要有MERRF綜合征(癲癇伴碎紅纖維病)（肌陣攣癲癇）(MIM545000)。2、發(fā)生在tRNA處，使蛋白質(zhì)合成障礙MERRF綜合征MERRF綜合征是一種罕見的、多質(zhì)性的母系遺傳病。典型為8344bp突變，即A變G，導(dǎo)致tRNALys改變，使蛋白質(zhì)合成受阻。8344bp

大片段的缺失往往涉及多個基因，可導(dǎo)致線粒體OXPHOS功能下降，產(chǎn)生的ATP減少，從而影響組織器官的功能。如帕金森病。常見缺失

8483～134598637～160734389～14812大片段缺失、重復(fù)第三節(jié)線粒體