第二十一章 藥物制劑的穩(wěn)定性研究

第二十一章制劑的穩(wěn)定性P442一、概述1.概念：穩(wěn)定性是指藥物在體外發(fā)生變化的難易程度。包括：化學(xué)穩(wěn)定性：含量變化、色澤變化物理穩(wěn)定性：結(jié)晶成長、乳劑分層生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物污染腐敗2.研究意義：保證制劑的安全有效合理設(shè)計(jì)劑型，預(yù)測制劑的有效期提高經(jīng)濟(jì)效益三、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑1、工藝影響：溫度、水分等2.水解：酯水解：RCO-OR‘RCOOH+HOR’酰胺類水解：RCO-NH-R‘RCOOH+H2NR‘3.氧化：酚類藥物：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡烯醇類藥物：維生素C其他類藥物：芳胺類、噻嗪類、吡唑酮類三、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑4、溫度影響（

Arrhenius指數(shù)定律）k=Ae-E/RTlgk=-E/2.303RT+lgA溫度升高10℃，化學(xué)反應(yīng)速度提高2~3倍。定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是預(yù)測藥物穩(wěn)定性的主要除依據(jù)。25℃~37℃，適宜微生物生長K：反應(yīng)速度常數(shù)；A：頻率因子；E：活化能；R：氣體常數(shù)；T：絕對溫度。。三、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑5.1.pH值：對水解和氧化均有較大的影響水解：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]以1gK對pH作圖得一直線，斜率為l。根據(jù)動力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度

常數(shù)的對數(shù)與pH關(guān)系的圖形，pH-速度曲線最低點(diǎn)所對應(yīng)的橫坐標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。pH一速度圖。一種是V形圖三、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑6、光線的影響

光可以提供反應(yīng)分子所需的活化能，引發(fā)化學(xué)反應(yīng)。如氧化、水解、聚合等光是一種輻射能，其能量的大小與波長成反比，光線波長愈短，能量愈大7、其他反應(yīng)：異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)聚合脫羧二、穩(wěn)定化措施

（一）延緩水解1.調(diào)節(jié)pH值：（測pH：作圖法、簡單加速試驗(yàn)法、留樣觀察）簡單加速試驗(yàn)法：將不同pH值的樣品溶液在高溫(如100℃)下加熱，取出，放冷后測定各樣品中藥物含量變化，變化最小的樣品的pH值，即為該藥物最穩(wěn)定的pH值。留樣觀察：測得液體制劑的pHm對溶液澄明度影響曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)即為最穩(wěn)定的pH二、穩(wěn)定化措施

（一）延緩水解2.降低溫度。3.溶劑：非水溶劑可能會降低某些藥物的水解。

lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε4.制成干燥固體5.表面活性劑、處方基質(zhì)或賦形劑二、穩(wěn)定化措施

（二）防止氧化1.溫度：

Arrhenius方程：k=Ae-E/RT2.光線：酚類、分子結(jié)構(gòu)中有雙鍵的藥物：硝普鈉、氯丙嗪避光操作、棕色瓶或容器內(nèi)襯黑紙保存3.氧（空氣）：氧化作用穩(wěn)定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L）或N2（留氧0.36ml/L）二、穩(wěn)定化措施

（二）防止氧化

b.加入抗氧劑：弱酸性藥物：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉弱堿性藥物：硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉油溶性抗氧劑：BHA、BHT、Vit-Ec.加入?yún)f(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸、磷酸4.金屬離子：銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛盡量避免金屬器具加入金屬螯合劑：EDTA、枸櫞酸、酒石酸、磷酸5.濕度和水分：--------液相反應(yīng)6.包裝材料：玻璃：化學(xué)惰性、不透氣、但可能釋放堿性物質(zhì)或脫落碎片，易碎塑料：質(zhì)輕、不易碎、但透氣、透濕、有吸附性二、穩(wěn)定化措施

（三）其他方法：1.改進(jìn)劑型或生產(chǎn)工藝：制成固體制劑制成微囊、包合物采用粉末直接壓片或包衣工藝2.制成難溶性的鹽第三節(jié)穩(wěn)定性能的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)

-dC/dt=kcnc為反應(yīng)物濃度；t為反應(yīng)時間；dC／dt為反應(yīng)瞬時速度，由于反應(yīng)速度隨著反應(yīng)物濃度的減少而減慢，所以前面以負(fù)號表示；K為反應(yīng)速度常數(shù)；n為反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)物濃度等于lmol濃度時的反應(yīng)速度。K值與反應(yīng)物的濃度無關(guān)，而與溫度、溶劑、反應(yīng)物的性質(zhì)等有關(guān)。不同的化學(xué)反應(yīng)具有不同的反應(yīng)速度常數(shù)；同一反應(yīng)也因溫度不同而有不同的反應(yīng)速度常數(shù)；反應(yīng)速度常數(shù)反映在給定溫度、溶劑等條件下化學(xué)反應(yīng)的難易。K值愈大，其反應(yīng)速度就愈快。反應(yīng)級數(shù)n當(dāng)n=1時為一級反應(yīng)，n=2時為二級反應(yīng)，n=0時為零級反應(yīng)。此外，尚有偽一級反應(yīng)與分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。第三節(jié)穩(wěn)定性能的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)1.反應(yīng)級數(shù)：

-dC/dt=kcn零級反應(yīng)：n=0,C=C0-k0tt1/2=0.5C0/k0;t0.9=0.1C0/K0一級反應(yīng)：n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/k；t0.9=0.1054/k2.溫度對反應(yīng)速率的影響：

Arrhenius方程：

k=Ae-E/RT

lgk=-E/2.303RT+lgA一級反應(yīng)的有效期和半衰期與初濃度無關(guān)，與速度常數(shù)K值成反比，即K值愈大，t0.9和t1/2愈小，制劑的穩(wěn)定性愈差。（二）反應(yīng)級數(shù)測定：圖解法恒溫加