第三章 藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)

第三章藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)目錄一、受體發(fā)展史二、受體概念三、受體分類四、受體特性五、受體模型六、受體調(diào)節(jié)一、受體發(fā)展史1878年Langley提出藥物通過作用于生物體內(nèi)接受物質(zhì)或感受物質(zhì)而起效的，這種接受物質(zhì)有識(shí)別專一配體的能力。1913年Ehrlich提出側(cè)鏈理論，認(rèn)為細(xì)胞有許多側(cè)鏈，某些親毒基團(tuán)與毒素結(jié)合而發(fā)揮抗毒作用。把這些側(cè)鏈稱“受體”。1914年Dale進(jìn)一步將乙酰膽堿受體分為兩類。（毒蕈堿樣和煙堿樣）。20世紀(jì)20年代末Clark發(fā)現(xiàn)ACh只與膜表面很少一部分受體起作用，且藥效與ACh進(jìn)入細(xì)胞的量無直接關(guān)系且藥物與膜作用可逆的。1948年Ahlguist提出受體亞型效應(yīng)：同一藥物作用同一型受體表現(xiàn)不同生物學(xué)活性（如兒茶酚胺受體分為alpha和beta兩型）。1972年Sutherland創(chuàng)立“第二信使”學(xué)說。神經(jīng)遞質(zhì)、激素為第一信使。

20世紀(jì)70年代用放射性配體結(jié)合法獲得高放射比活性配體，用于探討相應(yīng)受體。第一信使AC受體第一信使受體激活+=cAMPATPMg2+(第二信使)啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生生物效應(yīng)二、受體概念受體：細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的一種天然蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。（1）可識(shí)別并特異地與有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)（配體）結(jié)合（2）激活或啟動(dòng)一系列生物學(xué)反應(yīng)（級(jí)聯(lián)放大）（3）最后導(dǎo)致該信號(hào)物質(zhì)特定的生物效應(yīng)。激素遞質(zhì)藥物受體效應(yīng)器生物效應(yīng)離子或分子的傳輸酶的激活或失活激素或遞質(zhì)的釋放放大換能受體作用示意圖配體多數(shù)為蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。要求：(1)與受體結(jié)合且無其他功能，如酶的活性(2)不產(chǎn)生有用產(chǎn)物(3)不直接誘導(dǎo)任何細(xì)胞活性(4)惟一功能是通知細(xì)胞在環(huán)境中存在一種特殊信號(hào)或刺激因素按效應(yīng)分類：

激動(dòng)劑：與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)

拮抗劑：不產(chǎn)生效應(yīng)且妨礙激動(dòng)劑與受體結(jié)合按類型激動(dòng)劑和拮抗劑各分兩型I型激動(dòng)劑：內(nèi)源性配體結(jié)合于受體同一部位產(chǎn)生內(nèi)源性配體同樣的信號(hào)類型，作用強(qiáng)度相當(dāng)或大于內(nèi)源性配體。II型激動(dòng)劑：結(jié)合不同部位，本身不產(chǎn)生信號(hào)或與內(nèi)源性配體同時(shí)結(jié)合受體時(shí)信號(hào)加強(qiáng)—?jiǎng)e構(gòu)調(diào)節(jié)劑。I型拮抗劑：與激動(dòng)劑結(jié)合受體同一部位，減弱或阻斷內(nèi)源性配體產(chǎn)生的信號(hào)。II型拮抗劑：結(jié)合不同部位，本身不產(chǎn)生信號(hào)或與內(nèi)源性配體同時(shí)結(jié)合受體時(shí)減弱或阻斷信號(hào)—?jiǎng)e構(gòu)負(fù)調(diào)節(jié)劑。受點(diǎn)：配體與受體大分子結(jié)合的小部分位點(diǎn)。效應(yīng)器：配體受體結(jié)合后引起機(jī)體產(chǎn)生生物效應(yīng)的特定結(jié)構(gòu)。幾個(gè)概念三、受體分類（一）根據(jù)分部部位分：細(xì)胞膜受體：分布在細(xì)胞膜外表面，產(chǎn)生效應(yīng)快；如膽堿受體、腎上腺素受體等。細(xì)胞內(nèi)受體（基因激活受體）：分布局限于胞漿和細(xì)胞核內(nèi)，配體主要是一些激素，介導(dǎo)的生物效應(yīng)涉及蛋白質(zhì)合成的增多或減少，具有滯后性，產(chǎn)生效應(yīng)慢；如類固醇激素和胰島素受體屬細(xì)胞質(zhì)受體；甲狀腺激素受體屬細(xì)胞核受體。

核受體分類分三類：

（1）甾類激素受體：包括皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受體。

（2）非甾類激素受體：有甲狀腺激素受體、維A酸受體、維生素D3受體及前列腺素受體。

（3）孤兒受體：是一類目前還沒找到相應(yīng)內(nèi)源性配體的受體。（二）按化學(xué)特征分1、含離子通道受體：本身就是離子通道，能實(shí)現(xiàn)離子本身跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和化學(xué)信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)；與配體結(jié)合后，通過其構(gòu)象的改變，使離子通道開或關(guān)；如去極化，超極化過程。2、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）（1）GPCR也稱7跨膜受體，幾乎都為糖蛋白結(jié)構(gòu)：1.300-400AA組成2.N端在細(xì)胞外，至少一個(gè)糖基化，3.跨膜區(qū)7個(gè)alpha螺旋組成，4.C端在胞內(nèi)，有磷酸化位點(diǎn)，5.G蛋白結(jié)合位點(diǎn)，保守的Cys殘基特點(diǎn)：1.氫鍵維持該結(jié)構(gòu)

2.N端、胞內(nèi)環(huán)和跨膜區(qū)與配基特異結(jié)合有關(guān)

3.C端和胞外環(huán)參與受體與G蛋白的結(jié)合、信息傳遞或受體失敏等

；

4.通過鳥苷酸交換活化G蛋白。產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”，活化狀態(tài)時(shí)間短5.組成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的諸分子可磷酸化或去磷酸化活化或失活，對(duì)該途徑中的上、下游分子進(jìn)行特異識(shí)別，精確傳遞信號(hào)，準(zhǔn)確“開”或“關(guān)”該通路。1.即GTP結(jié)合蛋白2.是G蛋白偶聯(lián)型受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的第一個(gè)信號(hào)傳遞分子3.位于膜內(nèi)表面4.由α、β、γ三亞基組成，α亞基有GTP酶活性和多個(gè)活化位點(diǎn)?；魜y毒素使α亞基與βγ亞單位“永久”分離，使持續(xù)產(chǎn)生大量的cAMP。βγ亞單位激活A(yù)CⅣ和Ⅴ、PLC、Ras等。（2）G蛋白小G蛋白：分子量?jī)H20~30ku，均為單體，與α亞單位相似，有Ⅰ~Ⅳ四個(gè)結(jié)構(gòu)域，Ⅰ和Ⅱ?yàn)镚TP酶活性部位，Ⅲ和Ⅳ為GDP/GTP結(jié)合部位，受GEFs和GAP調(diào)控；常也籠統(tǒng)地稱為Ras蛋白。小G蛋白GDP小G蛋白GDP效應(yīng)器GDSGDIGAPGTPGDPPi+-G蛋白效應(yīng)器ACPLCPDEA2第二信使cAMPcGMPIP3DGACGTPcAMPPIP2DGIP3蛋白激酶蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+釋放酶活化生理生化反應(yīng)ATPcGMPGC受體活化G蛋白PLC激動(dòng)劑第二信使cAMPcGMPIP3DG3、單次跨膜受體單次跨膜糖蛋白有酶的活性，即具有酪氨酸激酶活性的受體（類RTK）；一類本身不具有酶的活性，激活后與酪氨酸激酶結(jié)合，即結(jié)合酪氨酸激酶的受體，如紅細(xì)胞生成素受體，生長(zhǎng)素受體等RTK由三部分組成：(1)胞外N端親水配體結(jié)合區(qū)，非保守性；(2)跨膜區(qū)，保守且高度疏水，連接胞內(nèi)外，近膜內(nèi)側(cè)C端堿性氨基酸形成簇狀，近膜外側(cè)N端常是一個(gè)Phe；(3)胞內(nèi)區(qū)，高保守，近膜區(qū)被修飾后常影響RTK活性，可能是RTK活性和功能調(diào)節(jié)區(qū)。4、細(xì)胞內(nèi)受體激素等物質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)受體結(jié)合后形成復(fù)合物，使蛋白分子構(gòu)型改變獲得進(jìn)入核內(nèi)的能力，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與核內(nèi)受體結(jié)合形成激素核受體復(fù)合物附著于DNA,觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，引起生物學(xué)效應(yīng)。三、受體特性特異性：選擇性與配體結(jié)合，具有專一性，通常一種受體僅識(shí)別一種配體，并不是一種受體只識(shí)別一種配體，同一配體與不同受體結(jié)合會(huì)產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。如乙酰膽堿，腎上腺素；一些配體可與非受體結(jié)合，如胰島素可與滑石粉結(jié)合。飽和性：受體數(shù)目有限，結(jié)合作用達(dá)到平衡時(shí)表現(xiàn)配體與受體結(jié)合的飽和性?？赡嫘裕号潴w與受體作用以非共價(jià)鍵結(jié)合（氫鍵，離子鍵，范德華力等），因配體濃度減少而解離被高親和異配體置換高親和力：受體與配體間親和力極強(qiáng)，親和力越大，受體越易被占據(jù)