重組人生長激素臨床應(yīng)用進(jìn)展

重組人生長激素臨床應(yīng)用進(jìn)展及安全性生長激素（GH）是由垂體前葉分泌的蛋白質(zhì)激素。其蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)含有191個氨基酸殘基，分子量22kd，其二級結(jié)構(gòu)中含有兩個二硫鍵。三級結(jié)構(gòu)中有4個-螺旋，正常的三維結(jié)構(gòu)對GH的生理功能至關(guān)重要。僅水劑制劑存在天然結(jié)構(gòu)生長激素。GH在成人中的主要生理功能：GH與胰島素共同調(diào)控物質(zhì)和能量代謝；調(diào)節(jié)骨重塑，維持骨健康。生長激素（GrowthHormone,GH）生長激素（GrowthHormone,GH）生理2011年《成人生長激素缺乏癥診斷與治療指南解讀》中對AGHD做出了如下定義：成人GHD是指成人時期表現(xiàn)的GHD相關(guān)臨床癥狀及相應(yīng)生化特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)主要有：身體成分的改變，包括瘦肉組織減少，脂肪組織增加，以腹型肥胖為主；皮膚薄而干燥，出汗少；骨量減少，骨密度降低；脂代謝異常、胰島素抵抗及心血管風(fēng)險(xiǎn)增加；工作和活動能力下降，情緒低落、孤獨(dú)感，生活質(zhì)量下降等。成人生長激素缺乏癥（AGHD）4死亡風(fēng)險(xiǎn)男性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加71%[1]；女性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加153%[1]；腦血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加239%[1];心血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加75%[1];代謝綜合征代謝綜合征流行率增加67%[2-3];糖尿病流行率增加50%[4];心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)凈纖溶能力降低67%[5]；大動脈血管彈性（FMD）降低40%[6]；伴動a脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)者流行率增加290%[7]；左心室質(zhì)量指數(shù)降低18.7%；射血分?jǐn)?shù)降低12.4%[8];骨質(zhì)疏松&骨折骨密度降低-2~-1SDS[9];；所有類型骨折流行率增加166%[10].PappachanJM,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015,100(4):1405-11.ErvinRB.NationalHealthStatisticsReports,2009(13):1-7.

AttanasioAF,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2010,95(1):74-81.AbsR,etal.[J].EuropeanJournalofEndocrinology,2013,168(3):297-305.MiljicD,etal.[J].GrowthHormone&IgfResearch,2013,23(6):243-8.SmithJC,etal[J].ClinicalEndocrinology,2002,56(4):493–501.S.Cannavòetal.[J].JournalofEndocrinologicalInvestigation,2011,34(1):32-37.Erdo?anD,etal.[J].AnnalsofNoninvasiveElectrocardiology,2004,9(1):19-23.ColaoA,etal.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,1999,84(6):1919-1924.WüsterC,etal.JournalofBone&MineralResearch,2001,16(2):398–405.AGHD的臨床影響520世紀(jì)80年代第一支rhGH上市，作為治療生長激素缺乏的首選藥物，最早主要用于改善矮小癥患兒生長發(fā)育，隨后的三十多年間，rhGH的適應(yīng)癥不斷地進(jìn)行擴(kuò)展。兒童生長激素缺乏癥1985年1993年慢性腎功不全、腎移植前1996年HIV相關(guān)并發(fā)癥Turner綜合征1997年成人生長激素缺乏癥2000年2001年2003年2006年P(guān)rader-Willi綜合征小于胎齡兒（SGA）特發(fā)性矮小（ISS）短腸綜合征SHOX基因缺陷單伴生長激素缺乏重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone）人垂體源性GH基因工程192AA-rhGH粉劑基因工程191AA-rhGH粉劑基因工程191AA-rhGH水劑基因工程長效rhGH1958-19851985-20041987-至今1993-至今1999-至今第一代第二代第四代第三代垂體源性到基因工程技術(shù)表達(dá)使產(chǎn)品安全性提升，臨床大量生產(chǎn)應(yīng)用粉劑到水劑產(chǎn)品安全性，使用便利性提升短效到長效依從性大幅度提升第五代生長激素50年發(fā)展歷程

1、我國生物制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀.《中國醫(yī)藥報(bào)》，2006.12.近年來，世界生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了傳統(tǒng)制藥業(yè)，我國在基因治療、基因重組等部分技術(shù)領(lǐng)域與歐美國家的差距不斷縮小。在生長激素治療領(lǐng)域已邁入先進(jìn)行列1。國內(nèi)第一支GH粉針（賽增?）1988年亞太第一支GH水針（賽增?水劑?）2014年全球第一支GH長效水劑（金賽增?）2005年中國在GH治療領(lǐng)域已進(jìn)入世界先進(jìn)行列GH治療VS不治療對IGF-1的影響GH長期治療對IGF-1的影響AGHD患者不能分泌GH，為了維持GH/IGF-1激素軸的正常功能，需要補(bǔ)充基因重組的GH，重建GH/IGF-1-1軸功能。GH治療期間，通過監(jiān)測血清IGF-1水平，評估GH的給藥劑量是否合理。ClaessenKM,Appelman-DijkstraNM,AdoptieDM,etal.Metabolicprofileingrowthhormone-deficient(GHD)adultsafterlong-termrecombinanthumangrowthhormone(rhGH)therapy.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2013,98(1):352-61.MorrhayeG,KermaniH,LegrosJJ,etal.Impactofgrowthhormone(GH)deficiencyandGHreplacementuponthymusfunctioninadultpatients.[J].PlosOne,2009,4(4):e5668-e5668.Gh替代治療的原理9對機(jī)體組分、肌肉力量和生活質(zhì)量的影響對代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因素的影響：脂代謝、糖代謝對血管結(jié)構(gòu)和功能的影響：動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)、纖溶能量與血管內(nèi)皮功能對左心室的結(jié)構(gòu)和功能對骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響對患者存活的影響Gh替代治療的療效10加權(quán)回歸分析：治療組與安慰劑組之間瘦體重變化（14項(xiàng)研究）加權(quán)回歸分析：治療組與安慰劑組之間肥體重變化（9項(xiàng)研究）GH治療改善患者機(jī)體組分，增加瘦體重，減少肥體重，呈劑量依賴關(guān)系。該meta分析共納入23項(xiàng)隨機(jī)-雙盲-安慰劑對照研究，合計(jì)樣本591例。NewmanCB,CarmichaelJD,KleinbergDL.EffectsoflowdoseversushighdosehumangrowthhormoneonbodycompositionandlipidsinadultswithGHdeficiency:ameta-analysisofplacebo-controlledrandomizedtrials.[J].Pituitary,2014,18(3):1-9.Gh替代治療的療效11對GH治療的109例AGHD患者進(jìn)行跟蹤10年，治療期間，GH恢復(fù)患者膝屈肌肌肉力量，不分男女。數(shù)據(jù)顯示為觀測值/正常預(yù)計(jì)值。（起始劑量平均18.5IU/周，逐漸調(diào)整到10IU/周）G?therstr?mG,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2009,94(3):809-16.GH治療過程中等長60度膝屈肌力的變化Gh替代治療使AGHD患者肌力恢復(fù)至正常水平12GH治療24個月，持續(xù)改善AGHD患者生活質(zhì)量的總NHP評分、總PGWB評分與、總QoL-AGHDA評分，圖示總QoL-AGHDA評分Mersebachetal.GHDinadults:10yearsofKIMSGH治療過程中生活質(zhì)量總QoL-AGHDA評分Gh替代治療使AGHD患者生活質(zhì)量得到改善13

使用GH治療AGHD15年中的代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因素該前瞻性研究納入156例AGHD患者（22-74歲，男性93例），使用GH治療15年，基線及每次隨訪時檢測患者的機(jī)體組分、血脂與血糖指標(biāo)。*P＜0.05,**P＜0.01,***P＜0.001vs基線數(shù)據(jù)顯示：GH治療AGHD患者長期全面改善其CVD的機(jī)體組分、血脂和血糖風(fēng)險(xiǎn)因素。ElbornssonM,G?therstr?mG,Bos?usI,etal.FifteenyearsofGrowthHormone(GH)ReplacementImprovesBodyCompositionandCardiovascularRiskFactors.[J].EuropeanJournalofEndocrinology,2013,168(5):745-753.LST：全身瘦體組織重；ALST：四肢瘦體組織重；BF：全身脂肪重；TF軀干脂肪重△TC%=-8.3%；△LDL-C%=-17.5%；△HDL-c

%=+13.9%Gh替代治療使AGHD患者脂代謝得到改善14（左）小劑量GH治療（7IU/周）AGHD持續(xù)增加患者胰島素敏感性（應(yīng)用正葡萄糖高胰島素鉗評價(jià)胰島素敏感性，M值為穩(wěn)定狀態(tài)下每千克體重的葡萄糖糖灌注率。）（右）一項(xiàng)長達(dá)15年的研究顯示，GH治療輕微增加患者空腹血糖，但糖化血紅蛋白逐年降低，持續(xù)至第15年。（GH起始劑量約1.5IU/天，逐漸調(diào)整至約1.2IU/天）ArafatAM,M?hligM,WeickertMO,etal.Improvedinsulinsensitivity,preservedbetacellfunctionandimprovedwhole-bodyglucosemetabolismafterlow-dosegrowthhormonereplacementtherapyinadultswithseveregrowthhormonedeficiency:apilotstudy[J].Diabetologia,2010,53(7):1304-13.GH改善胰島素敏感性GH長期改善血糖控制△胰島素敏感性（M值）%=+46%；△糖化血紅蛋白百分比%=-8%Gh替代治療使AGHD患者糖代謝得到改善15（左）為了研究GH治療AGHD對動脈粥樣硬化的影響，34例患者隨機(jī)分為（A）組：GH治療6個月后停用，繼續(xù)觀察至12個月；（B）組前6個月不給予GH治療，后6個月給予GH治療。發(fā)現(xiàn)GH治療減少IMT厚度，然后停用后出現(xiàn)反彈，提示GH對GHD患者維持動脈健康是必須的。（右）GH治療5年持續(xù)改善AGHD患者動脈粥樣硬化（IMT持續(xù)減?。〤olaoA,DiSC,RotaF,etal.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2005,90(4):2056-62.GH治療vs不治療對AGHD患者IMT的影響GH治療動脈粥樣硬化的長期療效ColaoA.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2008,93(9):3416-24.△頸動脈內(nèi)膜中層厚度%=-11%（-0.09mm）Gh替代治療改善動脈粥樣硬化16纖溶酶原激活物抑制物血纖維蛋白溶酶原α2抗纖維蛋白溶酶組織纖溶酶原激活物組織纖溶酶原激活物(靜脈閉鎖激發(fā))凈纖溶能力優(yōu)球蛋白溶解時間-靜脈閉鎖前/后優(yōu)球蛋白溶解時間-靜脈閉鎖前優(yōu)球蛋白溶解時間-靜脈閉鎖后溶血參數(shù)AGHD在GH治療中各時間點(diǎn)VS健康對照病例對照研究：納入21例AGHD與14例性別-年齡相匹配的健康者為對照。結(jié)果：在靜脈閉鎖激發(fā)情況下，AGHD患者溶血功能受損，GH治療3個月后AGHD患者的溶血功能逐漸恢復(fù)。MiljicD,MiljicP,DoknicM,etal.Growthhormonereplacementnormalizesimpairedfibrinolysis:Newinsightsintoendothelialdysfunctioninpatientswithhypopituitarismandgrowthhormonedeficiency.[J].GrowthHormone&IgfResearchOfficialJournaloftheGrowthHormoneResearchSociety&theInternationalIgfResearchSociety,2013,23(6):243-8.△纖溶能力%=+170%Gh替代治療改善溶血功能17BarakeM,KlibanskiA,TritosNA.Effectsofrecombinanthumangrowthhormonetherapyonbonemineraldensityinadultswithgrowthhormonedeficiency:ameta-analysis.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2014,99(3):852-60.腰椎礦物含量全身總骨密度腰椎骨密度股骨頸骨密度全股骨骨密度腰椎骨密度股骨頸骨密度治療＜12個月治療＞12個月Meta-分析△腰椎BMD%=+1~7%；△股骨頸BMD%=+0.6~4%對隨機(jī)-安慰劑對照研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，顯示GH治療超過12個月增加全身骨密度和腰椎骨密度，＜12個月療效不顯著Gh替代治療12月增加骨密度