胰腺癌微創(chuàng)治療的研究進展

胰腺癌微創(chuàng)治療的研究進展

胰腺的發(fā)病率在20年內(nèi)增加了三倍。中國的發(fā)病率為5.1/10萬，腫瘤數(shù)量最高，死亡率最高。美國2003年新增胰腺癌30700例,因胰腺癌死亡30000例,位居惡性腫瘤死亡的第4位。胰腺癌發(fā)病兇險,其特點為病程短、進展快、死亡率高,中位生存期僅為4～6個月,約80%的患者在臨床確診時已失去手術(shù)機會。中晚期胰腺癌患者癥狀重(黃疸、劇烈的疼痛等)、生活質(zhì)量差。因此,對胰腺癌患者,尤其是中晚期患者,延長其生存期、提高生活質(zhì)量尤為重要。胰腺癌的首選治療方法為手術(shù)切除,但根治術(shù)后5年生存率僅為3.4%,平均生存期17.6月。多數(shù)患者因血管、毗臨臟器受侵而無法切除,國內(nèi)報道切除率為10%～30%。近年國外研究表明,胰腺癌直徑<1cm時,病變主要局限于導管內(nèi)皮,根治術(shù)后5年生存率為100%;直徑1～2cm時,多有局部淋巴結(jié)、血管、淋巴管、神經(jīng)、胰腺包膜等部位的侵犯,術(shù)后5年生存率降為40%左右。胰腺癌對放、化療不敏感,常規(guī)放、化療難以達到滿意的治療效果。因此,對胰腺癌患者,尤其是無法切除的患者,如何以較小的創(chuàng)傷獲得明確的診斷、最好的療效是醫(yī)學界同仁們急需解決的問題。為此,各種新的微創(chuàng)技術(shù)應運而生,介紹如下。一、胰腺組織病理學檢測胰管鏡的作用是在胰管鏡下收集胰液或用特制的細胞刷刷取可疑的部位行脫落細胞學檢查,分為細、超細胰管鏡。細胰管鏡(直徑3.3～4.5mm)可行活檢,但須行乳頭肌切開術(shù)才能進入主胰管。超細胰管鏡(直徑0.75～0.8mm)無須行乳頭肌切開術(shù)但不能行活檢。主胰管原位癌表現(xiàn)為乳頭狀、不規(guī)則樣或結(jié)節(jié)狀黏膜,多伴有糜爛、出血。胰管鏡不能進入胰管分支,故可漏診原發(fā)于胰管分支的原位癌。胰管內(nèi)超聲(intraductalendoscopicultrasonography,IDUS)是通過內(nèi)鏡將直徑2mm的微小探頭伸進入主胰管,可清晰顯示主胰管、膽管和胰管周圍的解剖結(jié)構(gòu)。三維腔內(nèi)超聲技術(shù)(3D-IDUS)可顯示腫瘤的輪廓、腫瘤與周圍組織的關(guān)系和括約肌層,診斷小壺腹部癌的敏感性極高;可顯示胰管內(nèi)病變和鄰近主胰管實質(zhì)內(nèi)病變;判斷胰腺癌侵犯的深度;顯示胰腺周圍的脈管,門靜脈系統(tǒng)、膽管和下腔靜脈;發(fā)現(xiàn)胰管黏膜的微小病變(直徑6mm)和微小侵潤;發(fā)現(xiàn)源于胰腺分支腺管的乳頭狀腺瘤(常由于分泌粘稠液體使ERCP難以發(fā)現(xiàn))。小胰腺癌的檢出率幾乎達100%。血管內(nèi)超聲檢查(intravascullarultrasonography,IVUS)是通過腸系膜上靜脈的屬支插入IVUS導管,進入肝內(nèi)門靜脈,隨后逐步退出,觀察肝內(nèi)至胰腺段門靜脈?；芈晭э@示門靜脈壁,回聲帶完整示門靜脈無侵犯,回聲帶閉塞可診斷門靜脈受侵。敏感性、特異性和準確率為96.6%、92.3%和94.5%,且無并發(fā)癥發(fā)生。二、金屬支架的加入用于各種原因?qū)е聼o法手術(shù)切除的惡性梗阻性黃疸、手術(shù)探查行減黃手術(shù)失敗、術(shù)前引流為手術(shù)切除做準備。可以放置引流管、內(nèi)涵管或金屬內(nèi)支架做膽汁內(nèi)、外引流或內(nèi)外引流。同時支架置入為腫瘤局部的近距離放療提供機會和途徑。常用的支架:Angiomed膽總管支架、Strecker膽管支架、Accuflex膽管支架、Cragg膽管支架、Gianturco-Z膽管支架、國產(chǎn)螺旋支架等。眾多學者認為,自膨式金屬支架較球囊擴張式支架更適用于膽道梗阻。對膽道梗阻患者可以立即置入金屬支架,亦可以先放置膽汁內(nèi)外引流管,1～2周后再置入金屬支架。支架置入后21天可開始放療。膽汁淤積、局部膽管內(nèi)膜增生和腫瘤向支架內(nèi)生長可造成膽管再梗阻。三、胰腺探索方法,主要有以下幾個腹腔鏡下胰體、尾切除術(shù)國內(nèi)外均有成功的報道,效果是肯定的。但腹腔鏡下胰、十二指腸切除,因其手術(shù)復雜、手術(shù)時間長、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率高,爭議很大,一般不主張行該術(shù)式,且國內(nèi)外報道甚少。Gagner等報道10例腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)。至于腹腔鏡下胰、十二指腸切除術(shù)是否達到微創(chuàng)的目的尚無定論。腹腔鏡下胰、十二指腸切除術(shù)的要點和注意事項。①嚴格掌握手術(shù)適應證,術(shù)者有扎實的解剖學基礎。②具有常規(guī)開腹胰、十二指腸切除術(shù)的豐富經(jīng)驗和嫻熟的腹腔鏡操作技巧,包括缺乏手的觸覺感知和反饋情況下的適應能力,二維平面圖像下建立三維立體圖像的想象能力和眼手的協(xié)調(diào)能力。③十二指腸和空腸近段的游離:十二指腸為腹膜后器官,毗鄰下腔靜脈、腹主動脈、腸系膜上血管等,易造成大出血;空腸近段須經(jīng)腸系膜血管后方可切斷、游離,完成“隧道式”游離。④腸系膜上靜脈的顯露:腸系膜上靜脈的分支纖細、壁薄,易于撕裂,故手法應輕柔、切忌暴力。⑤胰腺頸部的橫斷:超聲刀橫斷胰腺時,應注意保護腸系膜上靜脈、脾動靜脈。⑥胰腺鉤突從腸系膜上靜脈上的分離:該步驟是胰十二指腸切除的危險區(qū)域,易造成大出血,可用超聲刀沿血管和胰腺組織間切斷。⑦消化道重建:最困難的是胰腸吻合。腹腔鏡下胰體、尾切除術(shù)是基本上得到認可的微創(chuàng)手術(shù),可采用順行法或逆行法,但保留脾臟的胰體尾切除術(shù)相對困難。四、外放療分次短期照射的必要性放射性粒子是用鈦合金外殼將低能量放射性同位素密封制成短桿狀固體放射源,鈦合金外殼隔絕能參與人體代射的放射元素與人體內(nèi)環(huán)境的接觸,避免放射源的丟失以及對環(huán)境的核污染,能精確控制放射源的治療劑量。常用的放射性粒子:125I(碘)、198Au(金)、192Ir(銥)、169Y(釔)、103Pd(銫)。通過微創(chuàng)的方式,將多個封裝好具有一定規(guī)格、活度的放射性同位素,經(jīng)施源器或施源導管直接植入到瘤體組織內(nèi),對腫瘤組織進行照射,從而達到治療腫瘤的目的。放射性粒子植入的方式:細針穿刺技術(shù)、縫合及粘合技術(shù)、術(shù)中植入、超聲和CT引導下植入、腹腔鏡下植入等。目前,該技術(shù)在胰腺癌治療方面具有一定的臨床應用價值。γ射線具有破壞腫瘤細胞核DNA的作用,使腫瘤細胞失去繁殖能力而凋亡,在DNA合成期和有絲分裂期只需要少量的γ射線(3cGy)即能破壞腫瘤細胞的DNA,使腫瘤細胞失去繁殖能力;而其它階段的腫瘤細胞對γ射線的敏感性差,靜止期的腫瘤細胞對γ射線不敏感。外放療分次短期的照射只能對腫瘤繁殖周期中一部分時相的細胞起治療作用,照射結(jié)束后其它時相的腫瘤細胞很快恢復繁殖能力,而且腫瘤細胞受任何刺激都能激發(fā)靜止期細胞轉(zhuǎn)化為活躍期細胞,使細胞的倍增時間明顯縮短,因此,在兩次照射的間隙內(nèi)腫瘤細胞仍能迅速生長,直接影響外照射的效果。125I粒子植入技術(shù)可以在腫瘤局部低劑量連續(xù)照射,放射周期長(半衰期70d),經(jīng)過軟件計算的劑量和足夠的半衰期,使腫瘤細胞全部失去繁殖能力,克服了由于腫瘤細胞周期變化造成的對放射治療的不敏感,提高了對惡性腫瘤的殺傷效果。125I粒子的有效半徑為1.7cm,通過調(diào)整組合放射粒子的間距,重疊的γ射線能量可以有效覆蓋腫瘤全部,以及與腫瘤邊緣正常組織內(nèi)的亞臨床區(qū)域。隨著離放射源距離的延長,γ射線能量迅速衰減,故對周圍正常組織的影響明顯減少,所以更安全。125I粒子連續(xù)低劑量(0.07～0.09Gy/h)放射具有放射生物學優(yōu)勢,包括晚反應組織內(nèi)的亞致死損傷修復和乏氧細胞氧合。由于物理劑量分布的改善,正常組織的并發(fā)癥明顯降低,與外照射相比,降低了每個照射劑量單位的生物損傷效應。Syed等報道18例無法切除的胰腺癌經(jīng)放射性粒子治療后中位生存期14個月,但確切的療效尚需要更嚴格的臨床實驗研究加以證實。目前研究顯示:粒子治療腫瘤局部控制率高、并發(fā)癥發(fā)生率低、提高了腫瘤患者的生存率。永久性粒子種植治療腫瘤的優(yōu)點:①劑量分布更適形于腫瘤的形狀和大小;②隨著同位素的衰變,腫瘤照射時間延長,病灶接受較高劑量的照射,周圍正常組織損傷較小;③減少患者和操作人員的治療時間及核輻射損傷。缺點:①需要住院;②部分患者需要手術(shù);③仍有一定的盲目性。并發(fā)癥:穿刺誤入血管引起組織栓塞、放射性粒子移動入血管致組織栓塞、放射劑量過大致組織壞死、空腔臟器吻合口漏等。五、新的化療藥物及其應用大量臨床試驗結(jié)果表明,胰腺癌化療比較有效的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素和絲裂霉素等,但單藥治療胰腺癌的療效均不超過20%。一些新藥如健擇、泰素帝、CPT-11的應用雖然提高了臨床療效,但對延長患者生存期仍不理想,這既取決于胰腺癌的生物學特性、個體差異,還與用藥的劑型、給藥途徑有關(guān)。因此,如何在化療前了解個體癌組織對化療藥物的敏感性,從而篩選出有效藥物進行個體化治療,已經(jīng)成為臨床醫(yī)師極為關(guān)注的問題。近年來,國外采用新型局部治療技術(shù)如動脈插管藥物灌注治療胰腺癌取得了很大的進展。因此,若將個體腫瘤藥敏測試與動脈插管灌注化療結(jié)合,進行有的放矢的個體化治療,必將提高療效。近年來,國際上化療藥物新劑型——化療藥物可注射膠研究取得了重大進展?；熕幬锟勺⑸淠z在常溫下為液體,注入腫瘤部位后在體溫(37℃)誘導下30min內(nèi)原位成膠逐漸降解,實現(xiàn)在腫瘤部位靶向釋放抗腫瘤藥物,在局部形成高藥物濃度(較常規(guī)給藥高數(shù)十倍),藥物持續(xù)時間為72h,而常規(guī)給藥僅1h。臨床試驗證實,該劑型在晚期腫瘤的局部治療方面療效顯著,且無明顯毒副作用。2001年,順鉑/表阿霉素(CDDP/EPI)可注射膠被FDA批準治療晚期、復發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌。臨床Ⅲ期試驗結(jié)果表明,該劑型和用藥途徑效果良好,有效控制局部疾病進展,總有效為29%;治療起效時間短(中位時間21d),局部和全身的藥物相關(guān)毒副作用低,提高了患者的生存質(zhì)量;對于既往放療和含鉑方案化療效果不佳的患者仍然具有較好的療效。目前,國際上尚無化療藥可注射膠應用于實體瘤的報道。六、術(shù)中細針穿刺效果組織細胞學檢查對于胰腺癌的診斷仍是最有價值的手段。但胰腺癌術(shù)前組織細胞學診斷是目前國內(nèi)外的一大難題,即使是在術(shù)中也很困難。對影像學診斷高度可疑的胰腺癌患者,術(shù)前超聲或CT引導下細針穿刺、術(shù)中細針穿刺或活檢有胰漏、穿刺出血等風險,同時陰性結(jié)果并不能起到排除診斷的作用。經(jīng)十二指腸鏡組織細胞學檢查無須手術(shù),經(jīng)十二指腸進針避免了胰漏的風險,而且在內(nèi)鏡超聲引導下穿刺效果更好、準確性更高。經(jīng)腹腔鏡組織細胞學檢查和腹腔鏡超聲檢查是判斷腫瘤能否切除的最可靠的方法,陽性率和陰性率分別97%和96%,判斷胰腺腫瘤能否切除的價值優(yōu)于CT(97%vs.79%,P<0.005),屬于創(chuàng)傷性檢查。腹腔鏡超聲引導下穿刺定位更準確、效果更好,但有出血和胰漏的風險。七、毒副反應的檢測動脈插管灌注治療能夠提高胰腺癌組織中的藥物濃度,從而提高藥物的療效,同時,由于藥物經(jīng)肝臟的第1次過肝效應,使其外周血藥濃度下降,對全身毒副作用減少。ATP-TCA是目前最先進的腫瘤藥敏檢測技術(shù),具有整體預測值高,敏感性和特異性均好的特點。這兩種新型技術(shù)有機結(jié)合在一起應用于臨床,必將極大提高胰腺癌的局部治療效果。八、胰腺和胰腺早期診斷胰腺癌尚缺乏特異性、敏感性和準確性均高的腫瘤標志物。CA19-9對胰腺癌的診斷具有一定的幫助,但作為早期胰腺癌的診斷或作為胰腺癌的篩查尚有許多不足。國際上關(guān)于胰腺癌早期診斷研究屬于熱點領域。近年來,國外學者研究發(fā)現(xiàn),血清和胰液中HIP/PAP-1在胰腺癌的早期診斷中具有重要價值。28例胰腺癌和15例胰腺炎胰液中HIP/PAP-1檢出率前者顯著高于后者(P<0.001),且胰腺癌患者抗體滴度是非癌患者1000倍;53