型神經(jīng)纖維瘤病的口腔診治

型神經(jīng)纖維瘤病的口腔診治

ii類神經(jīng)纖維瘤是神經(jīng)皮膚發(fā)育異常的。病理學者魏拉赫在1882年首次描述了這種疾病，并被稱為魏拉赫病。直到1987年,國際上才推出了該病的診斷標準(TheNationalInstitutesofHealthDiagnosticCriteria,NIH診斷標準)(表1),但1987年提出的診斷標準仍沿用至今。1997年,NIH標準又被重新評價,并建議繼續(xù)應用。1基因突變率NF1是一種常染色體顯性遺傳病,成人為完全外顯率,約50%來自新突變,估計約為(4.3～12.8)×10-5(1/7800～1/23000),是已知人類疾病中基因突變率最高的疾病之一,其患病率約為1/2000～1/7000,無明顯的年齡、性別及種族差異,平均死亡年齡比普通人群小10～15歲。約72%的患者出現(xiàn)口腔表現(xiàn),25%的患者出現(xiàn)口腔NFs。2口腔頜面部nfsNF1是一種多系統(tǒng)病,最顯著的2個特點是緩慢進展性(年齡相關性)和極度多樣性。每種臨床表現(xiàn)的發(fā)生、發(fā)展有各自的年齡規(guī)律。其臨床表現(xiàn)的多樣性,不僅是不同家族之間有明顯的差異,同一家族中的不同個體之間也有很大差異。常見的臨床表現(xiàn)見表1。NFs通常為無痛性,生長緩慢,數(shù)目和大小隨年齡增長逐漸增加,發(fā)育期、青春期和妊娠期生長加速,與這些時期激素的改變有關。NFs可發(fā)生惡變,最常見的是惡性周圍神經(jīng)鞘瘤(malignantperipheralnervesheathtumors,MPNSTs),預后很差,死亡率很高。NF1患者的MPNSTs惡變率約為10%,也有報道為5%。口腔頜面部NFs通常為單側(cè),可造成頜面部畸形。局限性口腔NFs較常見,常于兒童晚期或青年早期出現(xiàn),通常表現(xiàn)為無癥狀的結(jié)節(jié),表面黏膜顏色正常,較少惡變。叢狀神經(jīng)纖維瘤(plexiformneurofibroma,PN)較少見,約21%的患者可出現(xiàn)PN,通常為先天性,出生時或兒童時期即可出現(xiàn),易于生長,導致嚴重畸形,惡變率較高,可達15%。53%的PN出現(xiàn)在頭頸部,其中眶周、頭皮、面部、頸部病損占2/3,以眶周最為常見。PN最長累及的顱神經(jīng)為第5、9、10顱神經(jīng)。嚴重的半面畸形通常是三叉神經(jīng)PN?？谇粌?nèi)NFs最常出現(xiàn)于舌,菌狀乳頭變長是最常見的表現(xiàn)。舌部NFs幾乎都是結(jié)節(jié)狀,彌漫性巨舌亦有報道。牙齦、腭、唇、口底、咽部、下頜骨、上頜骨、鼻及腮腺等亦可出現(xiàn),牙髓NFs亦有報道。牙齦NFs常引起牙缺失、阻生和錯位,亦可引起類似牙周炎的深牙周袋和牙槽骨破壞。NFs累及顱神經(jīng)時,可影響面神經(jīng)、舌下神經(jīng)的運動功能或三叉神經(jīng)的感覺功能。約40%的患者可有骨病損。NFs壓迫骨組織可致骨外吸收。NF1亦可出現(xiàn)顳下頜關節(jié)(TMJ)的骨發(fā)育異常。下頜骨、顴骨、TMJ發(fā)育異常可致面部畸形。蝶骨大翼發(fā)育異?？梢鹧矍蛲怀?。NFs偶爾可出現(xiàn)于骨內(nèi),X線片表現(xiàn)為單房、邊界清楚的低密度影,頜骨內(nèi)表現(xiàn)包括骨不對稱或下頜管、下頜孔和頦孔增寬。NFs在CT上大部分表現(xiàn)為低密度影,部分可為軟組織影。MRI的T1像為低信號,T2像為高信號。造影劑增強片可見變化的增強影,典型的NFs在T2加權(quán)像表現(xiàn)為中央低密度、周圍高密度(牛眼征),CT像上有時亦可出現(xiàn)類似特點。3神經(jīng)纖維瘤nfsNFs來源于神經(jīng)鞘細胞,無包膜,由多種細胞混合而成,主要為施萬細胞和纖維母細胞,亦可出現(xiàn)肥大細胞、神經(jīng)束膜細胞和內(nèi)皮細胞。光學顯微鏡下可見大量的梭形細胞,波狀核,細胞間可見膠原纖維和黏液樣物質(zhì),亦可見肥大細胞[1,12,14,16,20,28],瘤內(nèi)可見豐富的毛細血管。瘤內(nèi)供養(yǎng)血管增多,會引起術(shù)中中、重度出血,增加手術(shù)難度。NFs沿周圍神經(jīng)生長,神經(jīng)干至神經(jīng)末梢均可發(fā)生,可呈局灶性生長或沿一段神經(jīng)伸展,亦可累及多條神經(jīng)束及其分支,后者即叢狀神經(jīng)纖維瘤,鏡下可見排列紊亂的神經(jīng)纖維,通常無髓鞘,結(jié)構(gòu)紊亂,梭形細胞彌漫性增生,黏液區(qū)和肥大細胞明顯,增生的神經(jīng)束膜細胞伸入周圍組織中。NFs免疫組化檢查可見S-100反應陽性。4神經(jīng)纖維蛋白NF1是一種常染色體顯性遺傳疾病,突變基因位于17q11.2。NF1基因全長350kb,含60個外顯子。其基因產(chǎn)物為神經(jīng)纖維蛋白,屬于ras癌基因抑制因子,具有腫瘤抑制作用,在多種細胞中均有表達,主要包括神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞和施萬細胞。神經(jīng)纖維蛋白由2818個氨基酸組成,含一個具有GTP酶活化蛋白(GTPaseactivatingprotein,GAP)功能的結(jié)構(gòu)域,其靶分子為Ras分子———一種信號轉(zhuǎn)導蛋白。當細胞膜上的酪氨酸激酶受體與配體結(jié)合時,GDP向GTP轉(zhuǎn)變,從而引發(fā)其他蛋白激活的級聯(lián)反應,形成效應通道,激活特異基因的轉(zhuǎn)錄。神經(jīng)纖維蛋白可調(diào)節(jié)GTP向GDP轉(zhuǎn)變。NF1患者神經(jīng)纖維蛋白出現(xiàn)喪失或障礙,有學者報道施萬細胞中神經(jīng)纖維蛋白喪失伴有激活的Ras分子增多。NFs的瘤細胞為NF1(-/-)的施萬細胞,其周圍NF1(+/-)的非腫瘤細胞尤其是肥大細胞所形成的周圍環(huán)境,對腫瘤的形成起介導作用。NF1表型多樣化除與NF1基因的多樣性有關外,可能還與修飾基因有一定關系。5腋窩斑、nfs和前藥各腫瘤的鑒別目前,臨床上仍沿用1987年的NIH診斷標準(表1)。CALs應注意與Watson綜合征、McCuneAbright綜合征相鑒別,腋窩雀斑應與正常人的面部雀斑相鑒別,NFs應與其他腫瘤相鑒別。當患者年齡較小不能滿足診斷標準時,或表現(xiàn)不典型時,可采用分子學檢測以明確診斷,該技術(shù)還可用于出生前診斷。因NF1基因很大且突變具有高度多變性,成為突變基因直接檢測的主要障礙。截短蛋白檢測法檢測終止子的突變,可簡化基因分子的檢測過程,但約30%的突變會漏檢,故還需借助其他輔助技術(shù)。6手術(shù)和身份醫(yī)學治療目前NF1尚無有效的治療方法,仍以預防和治療其并發(fā)癥為主。NF1病程通常難以預料,患者常因面部畸形就診。目前,口腔頜面部NF1治療仍以手術(shù)切除改善面容和功能為主,但只能緩解癥狀,不能根除病變。術(shù)中出血及術(shù)后復發(fā)是手術(shù)難點?？谇活M面部的特殊結(jié)構(gòu)和功能,大大增加了手術(shù)難度。手術(shù)時機和適應證的選擇很復雜,應綜合考慮。腫瘤惡變的治療也是目前治療的一個難點。NFs患者不僅可出現(xiàn)較大的動靜脈管壁結(jié)構(gòu)異常,還可出現(xiàn)小血管和毛細血管管壁結(jié)構(gòu)異常,使其脆性增加,彈性減小,甚至引起致命性血管自發(fā)或創(chuàng)傷性破裂出血。瘤內(nèi)異常血管化和新生血管管壁結(jié)構(gòu)異常,增加了控制手術(shù)出血的難度。因此,術(shù)前應評估腫瘤的范圍和異常出血的風險,例如用增強CT和MRI。如有條件,建議術(shù)前行血管造影和選擇性栓塞治療,以減少術(shù)中出血。MRI血管造影(MRA)為無創(chuàng)性,比頸動脈血管造影的安全性更高。由于血管回縮力下降,即使是解剖細致也可引起大出血,電凝燒灼法也不能很好地控制出血,可結(jié)扎縫合其供血動脈,減少術(shù)中出血,還可配合低壓麻醉和加壓包扎等輔助手段。NFs在發(fā)育期、青春期和妊娠期生長加速,故成人之后再行手術(shù),可降低腫瘤復發(fā)率。有文獻報道,10歲前術(shù)后復發(fā)率為60%,而10歲后只有30%。目前尚無特殊方法預防術(shù)后復發(fā)。面部NFs可引起畸形。但由于面部美容及功能特性,選擇根治性手術(shù)要非常慎重。若腫瘤累及顱面骨,則手術(shù)更加復雜。治療一般只切除有癥狀的病損,常不能做到完全切除,故術(shù)后腫瘤常繼續(xù)生長,再次出現(xiàn)畸形。由于皮膚松弛,腫瘤在重力的作用下經(jīng)常出現(xiàn)下垂。Park等利用具有生物相容性的聚四氟乙烯(Teflon)網(wǎng)代替皮下組織及被腫瘤破壞的淺筋膜,將殘余的腫瘤組織包裹起來,限制腫瘤的生長,解決了面部畸形問題,經(jīng)10年隨訪,效果良好?？赡苁荰eflon網(wǎng)起了生理屏障作用,限制或抑制了腫瘤的生長。劉學鍵等采用擴張器擴張正常頭皮,獲得了充足的帶蒂皮瓣,修復頭皮大型NFs切除術(shù)后的大面積頭皮缺損,保證了瘤體的徹底切除,避免了頭發(fā)缺失和供皮區(qū)的美容缺陷。下頜骨內(nèi)單發(fā)的NFs可行下頜骨區(qū)段截骨并切除部分下牙槽神經(jīng)。骨內(nèi)單發(fā)的NFs的完全切除通常是可行的,但多發(fā)或PN完全切除很難,而且很難避免神經(jīng)損害和出血等并發(fā)癥。PN可非常大,且形狀不規(guī)則,手術(shù)很難完全切除,且很難檢測其生長率和評價其治療效果。由于Ras信號通路在許多腫瘤的發(fā)展中起重要作用,所以,其治療可以得益于其他腫瘤相關藥物的發(fā)展。目前已有幾個治療PN的臨床試驗正在進行,其中實驗性藥物包括吡非尼酮(pirfenidone,抗纖維化藥物)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(farnesyltransferaseinhibitor)如tipifarnib,另外還有沙利度胺(thalidomide,可減少新生血管的形成)。三維MRI也正處于臨床試驗中,可測量PN的生長率,對新療法效果的評價具有重要意義。Lammert等發(fā)現(xiàn),NF1患者體內(nèi)的維生素D水平明顯低于正常人,除了可能與骨畸形、矮小、骨密度減小有關外,可能還與NFs的數(shù)目和CALs有關。最近,Tucker等還報道了NF1患者的齲齒數(shù)目多于正常人。維生素D的濃度降低,會影響骨骼和釉質(zhì)的形成,提高維生素D的濃度,可能有助于改善NF1患者的骨病損,減少齲齒。還有學者通過局部運用維生素D減少CALs色素沉著。維生素D對NF1的治療作用,值得進一步研究。惡性腫瘤的治療是另一難點。MPNSTs是最嚴重的神經(jīng)并發(fā)癥,常遠處轉(zhuǎn)移,預后差,死亡率高[5,17,20,42,43,44,45],5年生存率約為10%～15%,也有報道為34%～44%。預后不好的原因可能與診斷不及時及治療效果不理想有關。早期活檢是早期診斷和治療的基礎,但由于腫瘤的非均質(zhì)性,活檢有可能會漏診。氟脫氧葡萄糖–正電子發(fā)射體層攝影(fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography,FDG-PET)為無創(chuàng)性辨別