第2章 化學制藥原理與設備

化學藥物合成及工藝基本原理2化學藥物概述1第2章化學制藥原理與設備化學制藥設備4藥物合成工藝的優(yōu)化3化學制藥技術的新進展與展望5化學藥品生產一般特點是：①生產流程長、工藝復雜②每一產品所需的原輔材料種類多，許多原料和生產過程中的中間體是易燃、易爆、有毒或腐蝕性很強的物質，對防火、防爆、勞動保護以及工藝和設備等方面有嚴格的要求③產品質量標準高，對原料和中間體要嚴格控制其質量④物料凈收率很低，有的藥物合成步驟長，往往幾噸至上百噸的原料才生產1t產品，因而副產品多，三廢也多⑤藥物品種多、更新快，新藥開發(fā)工作的要求高、難度大、代價高、周期長，制劑生產則需要有適合條件的人員、廠房、設備、檢驗儀器和良好的衛(wèi)生環(huán)境以及各種必需的制劑輔料和適用的內、外包裝材料相配合。2.1化學藥物概述2.2化學藥物合成及工藝基本原理12化學反應類型的選擇單元反應的次序安排藥物化學合成中同一種化合物往往有很多種合成路線，每條合成路線由許多化學單元反應組成。不同反應的反應條件及收率、“三廢”排放、安全因素都不同。2.2.1化學反應類型的選擇藥物工藝路線設計的基本內容，是研究如何應用化學合成的理論和方法，對已經確定化學結構的藥物設計出適合其生產的工藝路線。它有以下幾方面的意義：①具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內含量甚微，不能滿足需求，因此需要進行全合成或半合成；②根據現代醫(yī)藥科學理論找出具有臨床應用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學合成與工藝路線設計研究，以便經新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模生產；③正在生產的藥物，由于生產條件或原輔材料變換或要提高藥品質量，需要在工藝路線上改進與革新。2.2.2單元反應的次序安排2.2.2.1類型反應法

類型反應法是利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行合成路線設計的方法。2.2.2.2分子對稱法

有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經化學合成反應制得，或可以在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來，這就是分子對稱法。2.2.2.3追溯求源法

又稱倒推法或逆向合成分析。2.2.2單元反應的次序安排2.3藥物合成工藝的優(yōu)化12反應物的濃度與配料比化學反應過程34反應物濃度與配料比的確定反應溶劑和重結晶溶劑5反應溫度6催化劑藥物合成工藝及其影響因素可概括為如下６個方面。（１）配料比（２）溶劑（３）溫度和壓力（４）催化劑（５）反應時間（６）后處理2.3藥物合成工藝的優(yōu)化叔鹵代烷的堿性水解速率僅依賴于叔鹵代烷的濃度，而與堿的濃度無關：

由此可見，叔鹵代烷的水解反應歷程與伯鹵代烷并不相同，它屬于一級反應。這個反應實際上是分兩步完成的，反應的第一步是叔鹵代烷的離解過程：

反應的第二步是由碳正離子與試劑作用，生成水解產物。整個反應速率取決于叔鹵烷的離解進程。因此，反應速率僅與叔鹵代烷的濃度成正比，與堿的濃度和性質無關2.3.1反應物的濃度與配料比（１）簡單反應①單分子反應在基元反應過程中，若只有一分子參與反應，則稱為單分子反應②雙分子反應③零級反應（２）復雜反應①可逆反應②平行反應2.3.2化學反應過程①凡屬可逆反應，可采取增加反應物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應系統中不斷除去生成物之一的辦法，來提高反應速率和增加產物的收率。②當反應生成物的生成量取決于反應液中某一反應物的濃度時，則應增加其配料比。③當反應物中有一種為廉價時，為了使貴重的一種盡可能轉化，可以考慮增加廉價反應物的用量。④當參與主、副反應的反應物不盡相同時，應利用這一差異，增加某一反應物的用量，以增加主反應的競爭能力。2.3.3反應物濃度與配料比的確定2.3.4.1常用溶劑的性質和分類（１）溶劑的毒性①第一類溶劑是指已知可以致癌并被強烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑。②第二類溶劑是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。③第三類溶劑是指對人體低毒的溶劑。（２）溶劑的極性①介電常數也是衡量溶劑極性的重要數值。②溶劑的分類。2.3.4反應溶劑和重結晶溶劑2.3.4.2反應溶劑的作用和選擇（１）溶劑對反應速率的影響（２）溶劑對反應方向的影響（３）溶劑對產品構型的影響2.3.4.3重結晶溶劑的選擇

理想的重結晶溶劑應對雜質有良好的溶解性；對于待提純的藥物應具有所期望的溶解性，即室溫下微溶，而在該溶劑的沸點時溶解度較大，其溶解度隨溫度變化曲線斜率大。選擇重結晶溶劑的經驗規(guī)則是“相似相溶”。2.3.4反應溶劑和重結晶溶劑反應溫度是決定化學反應的關鍵因素，如何來尋找恰當的反應溫度，并進行控制是合成工藝研究的一個最重要的內容。常用類推法選擇反應溫度，即根據文獻報道的類似反應的溫度初步確定反應溫度，然后根據反應物的性質做適當的改變，如與文獻中的反應實例相比，立體位阻是否大了，或其親電性是否小了等，綜合各種影響因素，進行設計和試驗。如果是全新反應，不妨從室溫開始，用薄層色譜法追蹤發(fā)生的變化，若無反應發(fā)生，可逐步升溫或延長時間；若反應過快或激烈，可以降溫或控溫使之緩和進行。2.3.5反應溫度（１）催化作用的基本特征①催化劑能使反應活化能降低，但不影響化學平衡。②催化劑具有特殊的選擇性。（２）催化劑的活性及其影響因素

影響催化劑的活性因素較多，主要有如下幾點。①溫度；②助催化劑（或促進劑）；③載體（擔體）④催化毒物（３）酸堿催化劑（４）相轉移催化①相轉移催化劑；②影響因素2.3.6催化劑2.4化學制藥設備12設備材質及其防腐化學制藥設備3間歇操作釜式反應器2.4.1.1非金屬材料（１）化工陶瓷（２）化工搪瓷（３）輝綠巖鑄石（４）玻璃2.4.1.2金屬材料（１）改善金屬的本質（２）形成保護層2.4.1.3改善環(huán)境2.4.1.4電化學保護法①犧牲陽極保護法②外加電流法2.4.1設備材質及其防腐2.4.2.1反應器類型（１）按反應物系相態(tài)分類（２）按反應器結構分類（３）按操作方式分類（４）按反應器與外界有無熱量交換分類（見表2-1）2.4.2化學制藥設備2.4.2化學制藥設備2.4.2.2反應器計算的基本