肥厚型心肌病診斷與治療建議

肥厚型心肌病診斷與治療建議概

述肥厚型心肌?。℉ypertrophicCardiomyopathyHCM）是一種原發(fā)于心肌的遺傳性疾病，心室肥厚是診斷依據(jù)，需排除高血壓等疾病和運(yùn)動(dòng)員心臟肥厚。HCM是一種病因已明，有多種途徑能夠治療和預(yù)防的疾病。臨床表現(xiàn)多樣，無癥狀，輕度胸悶、心悸、呼吸困難，惡性室性心律失常，心力衰竭，心房顫動(dòng)伴栓塞，青少年時(shí)期猝死等。病理改變涉及心肌細(xì)胞和結(jié)締組織兩個(gè)方面，心肌結(jié)構(gòu)紊亂、間質(zhì)纖維化，肥大心肌細(xì)胞與無序的核相互卷曲，局限性或彌散性間質(zhì)纖維化，膠原骨架無序和增厚，心肌內(nèi)小血管壁增厚等形態(tài)異常。概

述M型超聲能夠無創(chuàng)確定室間隔肥厚、主動(dòng)脈梗阻、二尖瓣前葉收縮期移動(dòng)。二維超聲技術(shù)應(yīng)用，能更準(zhǔn)確辨認(rèn)多種類型的心肌肥厚、確定靜態(tài)時(shí)流出道梗阻，磁共振、PET-CT技術(shù)能準(zhǔn)確顯示心肌代謝及功能狀態(tài)。20世紀(jì)80年代始，臨床醫(yī)師和分子生物學(xué)家注意到HCM的家族性，并第一次報(bào)道β肌球蛋白重鏈基因突變致HCM。目前，至少已有15個(gè)突變基因，超過400個(gè)位點(diǎn)突變與HCM的臨床表型相關(guān)。概

述HCM診斷依靠二維超聲心動(dòng)圖資料，HCM的定義不依賴左室流出道是否梗阻或有無臨床癥狀。流出道梗阻是一個(gè)不變性的描述，HCM時(shí)左室與流出道壓力階差是變異參數(shù)，利于評(píng)估梗阻存在及梗阻嚴(yán)重度，指導(dǎo)診療。大部分HCM患者安靜狀態(tài)壓差正常，運(yùn)動(dòng)或藥物應(yīng)激可能出現(xiàn)異常升高，甚至超過30mmHg（1mmHg＝0.133KPa）。對(duì)擬診HCM患者超聲檢查時(shí)，必須報(bào)告左室流出道壓力階差參數(shù)。心尖肥厚型心肌病包含在大的HCM范疇之內(nèi)，本建議不將左室心肌致密化不全列入HCM，臨床診斷統(tǒng)一用名為肥厚型心肌病。少數(shù)HCM患者（約5%），最后出現(xiàn)收縮功能下降，室壁變薄，左室腔擴(kuò)大，類似DCM，稱為終末期疾病。治療與DCM相同，是心臟移植的適應(yīng)證。流

行

病

學(xué)20世紀(jì)90年代我國(guó)較大樣本的流行病調(diào)查報(bào)道：南京地區(qū)（108萬）HCM年發(fā)病率1.5/10萬人群。晚近，我國(guó)最大一次以超聲心動(dòng)圖檢查為基礎(chǔ)的8080例調(diào)查表明，中國(guó)HCM的患病率為180/10萬人群，至少有100萬HCM患者。如將尚未就診的HCM患者、家族性肥厚型心肌病（FHCM）家族成員無癥狀但心肌肥厚基因突變的患者計(jì)算在內(nèi)，患病率會(huì)更高。一

自

然

病

程HCM的自然病程可以很長(zhǎng)，呈良性進(jìn)展，最高年齡超過90歲，75歲以上的達(dá)到23%。心臟表型見于從嬰幼兒到成年年齡段，年死亡率成年人占總HCM的2%，死亡高峰年齡在兒童和青少年，達(dá)到總數(shù)的4-6%.HCM的主要死亡原因是心原性猝死51%，心力衰竭36%，卒中13%。16%猝死者在中等到極量體育活動(dòng)時(shí)發(fā)生。HCM死亡危險(xiǎn)因素包括診斷時(shí)的年齡、癥狀、流出道梗阻、特殊的基因缺失等。HCM患者男、女臨床表型差異顯著，女性發(fā)病高于男性、早于男性，多表現(xiàn)流出道梗阻、心力衰竭，心力衰竭伴卒中高于男性患者，猝死終點(diǎn)發(fā)生率男女相同。我國(guó)尚缺少大樣本HCM病程和預(yù)后的前瞻性長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。二

臨

床

表

現(xiàn)呼吸困難：90%以上有癥狀的HCM患者出現(xiàn)勞力性呼吸困難，陣發(fā)性呼吸困難、夜間發(fā)作性呼吸困難較少見。胸痛：1/3的HCM患者勞力性胸痛，但冠狀動(dòng)脈造影正常，胸痛可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間或間發(fā)，或進(jìn)食過程引起。HCM患者胸痛與以下因素相關(guān)：心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂、結(jié)締組織增加，供血、供氧不足，舒張儲(chǔ)備受限，心肌內(nèi)血管肌橋壓迫冠狀動(dòng)脈，小血管病變。心律失常：HCM患者易發(fā)生多種形態(tài)室上性心律失常，室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、心原性猝死，心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)等房性心律失常也多見。暈厥：15%-25%的HCM至少發(fā)生過一次暈厥。約20%患者主訴黑矇或短瞬間頭暈。左室舒張末容量降低、左心腔小、不可逆性梗阻和肥厚，非持續(xù)性室性心動(dòng)過速等因素與暈厥發(fā)生相關(guān)。猝死：HCM是青少年和運(yùn)動(dòng)員猝死的主要原因，占50%。惡性心律失常、室壁過厚、流出道階差超過50mmHg是猝死的主要危險(xiǎn)因素。三

診

斷診斷HCM應(yīng)包括：臨床診斷，基因表型和基因篩選，猝死高危因素評(píng)估等方面。臨床確診HCM標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任何一項(xiàng)者：1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+排除標(biāo)準(zhǔn)；1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)3即陽性基因突變；1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+排除標(biāo)準(zhǔn)2；次要標(biāo)準(zhǔn)2和3；次要標(biāo)準(zhǔn)1和3。（一）臨床診斷HCM的主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲心動(dòng)圖左心室壁或（和）室間隔厚度超過15mm。（2）組織多普勒、磁共振發(fā)現(xiàn)心尖、近心尖室間隔部位肥厚，心肌致密或間質(zhì)排列紊亂。

次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）35歲以內(nèi)患者，12導(dǎo)聯(lián)心電圖I、AVL,V4-6導(dǎo)聯(lián)ST下移，深對(duì)稱性倒置T波。（2）二維超聲室間隔和左室壁厚11-14mm。（3）基因篩查發(fā)現(xiàn)已知基因突變，或新的突變位點(diǎn)，與HCM連鎖。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）系統(tǒng)疾病，高血壓病，風(fēng)濕性心臟病二尖瓣病，先天性心臟病（房間隔、室間隔缺損）及代謝性疾病伴發(fā)心肌肥厚。（2）運(yùn)動(dòng)員心臟肥厚。

診

斷

F

H

C

M除發(fā)病就診的先證者以外，三代直系親屬中有兩個(gè)或以上成員診斷HCM或存在相同DNA位點(diǎn)變異。FHCM診斷后對(duì)其遺傳背景篩查和確定，隨訪無臨床表現(xiàn)的基因突變攜帶者，及時(shí)確定臨床表型十分重要，建議參照下圖所示程序進(jìn)行基因診斷和評(píng)估。F

H

C

M

基

因

診

斷

和

評(píng)

估

程

序

示

意

圖

HCM和FHCM家庭成員收集臨床與遺傳信息，篩查基因突變，進(jìn)行基因型與臨床評(píng)估（心內(nèi)科醫(yī)生和分子生物學(xué)家）采集血標(biāo)本分離白細(xì)胞并儲(chǔ)存分子生物學(xué)檢測(cè)（首先集中在最常見的心肌蛋白基因突變MYH7,MHYBPC3,TNNT2，然后其他）診斷診斷后基因評(píng)估和對(duì)話，通知結(jié)果（由心內(nèi)科醫(yī)師和分子生物學(xué)家參加）

H

C

M

猝

死

高

危

因

素

評(píng)

估

1.超聲心動(dòng)圖檢查HCM患者時(shí)，必須測(cè)定左室流出道與主動(dòng)脈壓力階差，判斷HCM是否伴梗阻。安靜時(shí)壓力階差超過30mmHg為梗阻性HCM。隱匿型梗阻負(fù)荷運(yùn)動(dòng)壓差超過30mmHg，無梗阻性安靜或負(fù)荷時(shí)壓力階差低于30mmHg。識(shí)

別

和

評(píng)

估

高

危

H

C

M

患

者2.判斷高?；颊叩闹饕罁?jù)是：（1）主要危險(xiǎn)因素：心臟驟停（心室顫動(dòng)）存活者；自發(fā)性持續(xù)性室性心動(dòng)過速；未成年猝死的家族史；暈厥史；運(yùn)動(dòng)后血壓反應(yīng)異常，收縮壓不升高或反而降低，運(yùn)動(dòng)前至最大運(yùn)動(dòng)量負(fù)荷點(diǎn)血壓峰值差小于20mmHg；左室壁或室間隔厚度超過或等于30mm；流出道壓力階差超過50mmHg。（2）次要危險(xiǎn)因素：非持續(xù)性室性心動(dòng)過速，心房顫動(dòng)；FHCM惡性基因型，如a-MHC,cTNT和cTNI的某些突變位點(diǎn)。

心

尖

H

C

M

的

診

斷肥厚病變集中在室間隔和左室近心尖部，心電圖I、AVL,V4-6導(dǎo)聯(lián)（深度、對(duì)稱、倒置T波）提供重要診斷依據(jù)，確定診斷依靠二維超聲心動(dòng)圖、多普勒、磁共振等影像檢查。

梗

阻

性

H

C

M（五）梗阻性HCM應(yīng)該包括在HCM大類中，其特點(diǎn)為左室與主動(dòng)脈流出道壓差超過30mmHg，文獻(xiàn)及教科書仍獨(dú)立稱之為梗阻性肥厚型心肌病。該類患者呼吸困難、胸痛明顯，是發(fā)生暈厥和猝死的HCM高危人群。

F

H

C

M

的

診

斷

FHCM占HCM病例65%以上，有報(bào)道認(rèn)為達(dá)到85%。診斷FHCM依據(jù)如下：（1）依據(jù)臨床表現(xiàn)、超聲診斷的HCM患者，除本人（先證者）以外，三代直系親屬中有兩個(gè)或以上被確定為HCM或HCM致猝死患者。（2）HCM患者家族中，兩個(gè)或以上的成員發(fā)現(xiàn)同一基因，同一位點(diǎn)突變，室間隔或左室壁超過13mm，青少年成員11-14mm。（3）HCM患者及三代親屬中有與先證者相同基因突變位點(diǎn)，伴或不伴心電圖、超聲心動(dòng)圖異常者。符合三條中任何一條均診斷為FHCM，該家族為FHCM家系。F

H

C

M

的

隨

訪對(duì)FHCM家系中12歲以下兒童，詳細(xì)詢問、記錄其親屬中未成年HCM猝死和其他惡性并發(fā)癥，12導(dǎo)聯(lián)心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查，每1年或1年半評(píng)估1次。有未成年死亡、嚴(yán)重并發(fā)癥等惡性家族史的親屬，職業(yè)和競(jìng)賽型體育運(yùn)動(dòng)員，HCM心臟癥狀出現(xiàn)以及懷疑左室肥厚者，應(yīng)隨時(shí)診治。18-21歲之間，1.0-1.5年檢查登記和評(píng)估1次。25歲以上，無特殊發(fā)現(xiàn)，可每隔5年檢查1次。如果12歲之前發(fā)現(xiàn)攜帶與家系中相同基因突變，隨訪至成年，近年報(bào)道有個(gè)別基因位點(diǎn)變異,50歲以后發(fā)病。FHCM的家庭成員和親屬有基因突變者不影響婚姻和生育，HCM婦女，除有惡性型表現(xiàn)外，妊娠和分娩不受HCM影響和限制。四

治

療診斷HCM后，按危險(xiǎn)因素治療分為三類：室間隔或左室肥厚不伴明顯自覺癥狀，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷不受限制的患者的治療；胸悶、心悸、運(yùn)動(dòng)受限、壓力階差30mmHg以內(nèi)，無暈厥、無嚴(yán)重室性心律失?；颊叩闹委煟涣鞒龅拦Ｗ?、心肌缺血、二尖瓣反流、惡性心律失常等藥物難治，高危的HCM患者的治療。無

癥

狀

H

C

M

患

者

治

療對(duì)無癥狀的HCM患者是否用藥存在分歧，部分學(xué)者主張無癥狀不用藥。HCM病程呈現(xiàn)典型的心室重構(gòu)進(jìn)程，為了延緩和逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，建議服用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣拮抗劑，小到中等劑量。普萘洛爾、美托洛爾等25-50mg/d。地爾硫卓30-90mg/d，維拉帕米240-480mg/d，緩釋片更好。癥

狀

明

顯

H

C

M

患

者

的

治

療對(duì)已出現(xiàn)呼吸困難，運(yùn)動(dòng)受限患者，建議用丙吡胺100-150mg，每天4次，治療流出道梗阻效果優(yōu)于β受體阻滯劑。HCM患者伴前列腺肥大者不用或慎用。對(duì)有癥狀又有室上性心動(dòng)過速的HCM患者建議用胺碘酮，通常不與丙吡胺合用。不推薦ACEI，出現(xiàn)明顯心功能不全，心臟擴(kuò)張的終末階段疾病時(shí)可適當(dāng)應(yīng)用。不用硝酸甘油、利尿劑等降低前后負(fù)荷藥。藥

物

難

治

性

H

C

M

和

H

C

M

特

殊

問

題

的

治

療HCM患者出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難、心絞痛、暈厥前期和暈厥表示存在或出現(xiàn)明顯梗阻，通常由于前負(fù)荷下降，β受體阻滯劑，維拉帕米減量或停藥等引起。藥物治療后不能改善，并出現(xiàn)主要危險(xiǎn)因素中一條，如心臟驟停、持續(xù)性室性心動(dòng)過速