病理生理學(xué)-發(fā)熱

發(fā)熱Fever主講：陳瑤

在致熱原作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高稱為發(fā)熱。發(fā)熱不是獨(dú)立的疾病，是多種疾病的重要病理過(guò)程和體癥。也是疾病發(fā)生的重要信號(hào)。體溫升高超過(guò)正常值0.5℃并非均是發(fā)熱正常體溫腋下36.5℃

口腔37℃一、概念

生理性：體溫升高

病理性過(guò)熱：

＞0.5℃發(fā)熱：體溫調(diào)節(jié)功能異常

被動(dòng)性體溫升高體溫超過(guò)SP水平體溫調(diào)節(jié)功能正常調(diào)節(jié)性體溫升高與SP上移相適應(yīng)月經(jīng)前期、妊娠初、應(yīng)激、劇烈運(yùn)動(dòng)產(chǎn)熱↑甲亢散熱↓中暑、先天性無(wú)汗癥先天性魚鱗癥中樞功能紊亂下丘腦病變

二、發(fā)熱的分類和病因

1感染性發(fā)熱

由病源微生物感染引起細(xì)菌感染占43%,病毒感染占6%.

2非感染性發(fā)熱⑴無(wú)菌性炎癥嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)后及心肌梗死炎性滲出物、組織蛋白分解產(chǎn)物⑵變態(tài)反應(yīng)如血清病、藥物過(guò)敏、異型輸血致溶血Ag-Ab復(fù)合物⑶惡性腫瘤惡性淋巴瘤、急性白血病、腎癌。無(wú)菌性炎癥、Ag-Ab復(fù)合物、自身釋放致熱物質(zhì)㈠內(nèi)生性致熱原的產(chǎn)生【實(shí)驗(yàn)】

1正常白細(xì)胞給動(dòng)物注射——不發(fā)熱2細(xì)菌和白細(xì)胞共同培育——發(fā)熱3ET注給白細(xì)胞正常的動(dòng)物——發(fā)熱4ET注給白細(xì)胞缺如的動(dòng)物——不發(fā)熱

三、發(fā)熱的機(jī)制【

致熱原】能引起人或動(dòng)物發(fā)熱的物質(zhì)?！裢庵聼嵩駜?nèi)生性致熱原（EP）

激活物+產(chǎn)致熱原細(xì)胞→EP發(fā)熱發(fā)熱

■發(fā)熱激活物

凡能激活體內(nèi)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞，使其產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，進(jìn)而引起體溫升高的物質(zhì)。包括外致熱原（exogenouspyrogen）體內(nèi)產(chǎn)物

1、細(xì)菌及其毒素

①革蘭陽(yáng)性菌與外毒素葡萄球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、肺炎球菌

（可溶性外毒素）（致熱外毒素）（白喉毒素）

致熱成分：全菌體，外毒素

②革蘭陰性菌與內(nèi)毒素大腸桿菌、淋球菌、傷寒桿菌、腦膜炎球菌致熱成分：全菌體，脂多糖(LPS)或稱內(nèi)毒素(ET)特點(diǎn)：耐熱（干熱160℃2h滅活）；一般滅菌方法難以清除（輸液反應(yīng)、輸血反應(yīng)多是ET污染）

③分支桿菌：結(jié)核桿菌致熱成分：全菌體及細(xì)胞壁中的肽聚糖、多糖和蛋白質(zhì)外致熱源（exogenouspyrogen）

2、

病毒流感病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合癥（SARS）病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、流行性乙型腦炎病毒、出血熱病毒等。致熱成分：包膜中的脂蛋白血凝素

3、真菌白色念珠菌致熱成分：全菌體及莢膜多糖和蛋白質(zhì)。

4、螺旋體鉤端螺旋體，回歸熱螺旋體和梅毒螺旋體。

致熱成分：代謝裂解成分和外毒素

5、瘧原蟲

致熱成分：裂殖子和瘧色素(1)抗原-抗體復(fù)合物(2)致熱性類固醇(3)致炎刺激物如尿酸鹽、硅酸鹽結(jié)晶。(4)組織損傷和壞死組織蛋白分解產(chǎn)物無(wú)菌性炎癥釋放物體內(nèi)產(chǎn)物■產(chǎn)內(nèi)生致熱原的細(xì)胞

①單核-巨噬細(xì)胞：血單核細(xì)胞和各種組織巨噬細(xì)胞(如肺巨噬細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、脾巨噬細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞、骨髓巨噬細(xì)胞等)

②腫瘤細(xì)胞：包括骨髓單核細(xì)胞性腫瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞、何杰金氏病瘤細(xì)胞、腎細(xì)胞癌細(xì)胞等；

③其他細(xì)胞：包括內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、朗罕氏細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等■內(nèi)生致熱原的種類1)白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)

由多種產(chǎn)EP細(xì)胞產(chǎn)生。有兩種亞型：IL-1

和IL-1

，其受體廣泛分布于腦內(nèi)，視前區(qū)-下丘腦前部(POAH)密度最大。2)腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)腫瘤壞死因子是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子，分為兩個(gè)亞型。TNF主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，TNF主要由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNF可能是內(nèi)毒素導(dǎo)致的發(fā)熱和腫瘤病人的發(fā)熱主要的內(nèi)生性致熱原。

3)．干擾素

(interferon，IFN)是一種具有抗病毒、抗腫瘤作用的蛋白質(zhì)，由白細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生。有多種亞型，與發(fā)熱有關(guān)的是IFN

和IFN

。IFN可能是病毒感染發(fā)熱的重要EP。

4)．白細(xì)胞介素-6

(interleukin-6，IL-6)主要來(lái)源于單核細(xì)胞，作用弱于IL-1和TNF。

激活物+產(chǎn)致熱原細(xì)胞EPIL-1TNFIFNIL-6外致熱源病源微生物內(nèi)毒素、外毒素體內(nèi)產(chǎn)物抗原-抗體復(fù)合物原膽烷醇酮致炎刺激物蛋白分解產(chǎn)物單核-巨噬細(xì)胞：

血單核細(xì)胞組織巨噬細(xì)胞腫瘤細(xì)胞：

骨髓單核細(xì)胞性腫瘤細(xì)胞白血病細(xì)胞、腎癌細(xì)胞何杰金氏病瘤細(xì)胞其他細(xì)胞：

內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞朗罕細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞腎小球系膜細(xì)胞

1.致熱信號(hào)傳入中樞的可能途徑

1)．經(jīng)血-腦屏障直接轉(zhuǎn)運(yùn)入腦①血管床部位的蛋白質(zhì)飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制②脈絡(luò)叢部位滲入或者易化擴(kuò)散入腦

2)．通過(guò)下丘腦終板血管器（OVLT）(二)內(nèi)生致熱原的作用OVLT在發(fā)熱機(jī)制中的作用示意圖

1.致熱信號(hào)傳入中樞的可能途徑

1)．經(jīng)血-腦屏障直接轉(zhuǎn)運(yùn)入腦①血管床部位的蛋白質(zhì)飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制②脈絡(luò)叢部位滲入或者易化擴(kuò)散入腦

2)．通過(guò)下丘腦終板血管器（OVLT）

3)．通過(guò)迷走神經(jīng)(二)內(nèi)生致熱原的作用肝迷走神經(jīng)肝巨噬細(xì)胞發(fā)熱

IL-1正調(diào)節(jié)中樞負(fù)調(diào)節(jié)中樞視前區(qū)-下丘腦前部(POAH)冷敏神經(jīng)元興奮產(chǎn)熱熱敏神經(jīng)元興奮散熱

中杏仁核（MAN），腹中膈（VSA），弓狀核2.作用部位————發(fā)熱體溫調(diào)節(jié)中樞

3.作用結(jié)果————產(chǎn)生中樞性發(fā)熱介質(zhì)

大量的研究證明，EP無(wú)論以何種方式入腦，它們只是作為“信使”傳遞發(fā)熱信息，而不是引起調(diào)定點(diǎn)上升的最終物質(zhì)，EP的作用是引起中樞性發(fā)熱介質(zhì)的釋放，繼而引起調(diào)定點(diǎn)改變的。中樞的發(fā)熱介質(zhì)可分為兩類：正調(diào)節(jié)介質(zhì)和負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)。

1）正調(diào)節(jié)介質(zhì)

(1)前列腺素E(prostaglandinE，PGE)①發(fā)熱動(dòng)物的腦脊液及第四腦室中PGE↑退熱后↓②下丘腦前部注射PGE引起發(fā)熱，呈量效關(guān)系(2)Na+／Ca2+比值

①動(dòng)物腦室內(nèi)灌注Na+體溫↑，灌注Ca2+則使體溫↓②降鈣劑腦室內(nèi)灌注也引起體溫升高

↑→調(diào)定點(diǎn)↑↓→調(diào)定點(diǎn)↓

Na+／Ca2+比值

(3)

環(huán)磷酸腺苷(cAMP)①EP注射引起發(fā)熱時(shí)腦脊液中cAMP明顯↑②外源性cAMP注入腦室迅速引起發(fā)熱，潛伏期明顯短于EP引起的發(fā)熱③腺苷酸環(huán)化酶抑制劑能減弱EP引起的發(fā)熱，對(duì)外源性cAMP引起的發(fā)熱無(wú)影響。

EP

下丘腦Na+／Ca2+比值

cAMP

SP

可能是多種致熱原引起發(fā)熱的重要途徑

cAMP可能是更接近終末環(huán)節(jié)的發(fā)熱介質(zhì)。

(4)

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素

(CRH)

(5)

一氧化氮(nitricoxide，NO)

2)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)臨床和實(shí)驗(yàn)研究均表明，發(fā)熱時(shí)的體溫升高極少超過(guò)41℃，即使大大增加致熱原的劑量也難越此界線。這種發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一特定范圍以下的現(xiàn)象稱為熱限（febrileceiling）。這也意味著體內(nèi)存在自我限制發(fā)熱的因素?，F(xiàn)已證實(shí)，體內(nèi)確實(shí)存在一些對(duì)抗體溫升高的物質(zhì)，主要包括

精氨酸加壓素黑素細(xì)胞刺激素脂皮質(zhì)蛋白-1體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移發(fā)熱激活物單核細(xì)胞EP交感興奮Na+/Ca2+↑c(diǎn)AMP↑PGE2↑皮膚血管收縮骨骼肌緊張、寒戰(zhàn)散熱↓產(chǎn)熱↑體溫上升AVPα-MSH代謝↑VSAMANPOAH血腦屏障迷走神經(jīng)終板血管器運(yùn)動(dòng)神經(jīng)興奮信息傳遞中樞調(diào)節(jié)效應(yīng)器官反應(yīng)（三）體溫升高的機(jī)制和發(fā)熱時(shí)相1.體溫上升期（寒戰(zhàn)期）*熱代謝特點(diǎn):散熱

、產(chǎn)熱

，體溫不斷

。皮膚BV收縮

代謝率

肌肉收縮散熱

產(chǎn)熱

SP↑原體溫“冷刺激”交感神經(jīng)興奮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)興奮立毛肌收縮關(guān)閉汗腺皮膚蒼白皮溫下降寒戰(zhàn)刺激冷感受器CNS畏寒“雞皮”皮膚干燥冷反應(yīng)沖動(dòng)2.高溫持續(xù)期(高峰期)

*熱代謝特點(diǎn):皮膚BV舒張

代謝率

體溫≈新SP水平散熱有所

產(chǎn)熱維持

散熱

產(chǎn)熱，體溫

≈新SP水平高水平寒戰(zhàn)停止皮膚血流

自覺酷熱刺激熱感受器CNS水分經(jīng)皮膚蒸發(fā)較多皮膚和口唇干燥皮膚發(fā)紅皮溫增高

冷反應(yīng)沖動(dòng)停止3.體溫下降期(退熱期)*熱代謝特點(diǎn):代謝率

皮膚BV擴(kuò)張

SP

至正常發(fā)熱激活物消失EP及發(fā)熱介質(zhì)清除散熱

產(chǎn)熱，體溫不斷

至正常。散熱增強(qiáng)產(chǎn)熱減少大量出汗易致脫水、循環(huán)衰竭皮膚潮紅原體溫“熱刺激”交感神經(jīng)抑制體溫↓熱反應(yīng)沖動(dòng)一、物質(zhì)代謝的改變糖代謝：糖分解代謝↑，糖原貯備↓，乳酸↑脂肪代謝：脂肪分解↑，脂肪貯備↓，酮癥、消瘦蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)分解↑，負(fù)氮平衡，急性期反應(yīng)蛋白的合成維生素代謝:

消耗增多；特別是維生素B和C。水、電解質(zhì)代謝:

體溫上升期:尿量明顯減少。高熱持續(xù)期:皮膚、呼吸道水分蒸發(fā)。體溫下降期:尿量恢復(fù)、大量出汗。四、發(fā)熱時(shí)機(jī)體功能與代謝變化

二、生理功能的改變大部分頭痛、頭暈、嗜睡高熱出現(xiàn)煩躁，譫妄，幻覺小兒高熱引起熱驚厥持續(xù)高熱抑制淡漠、昏睡（IL-1）（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變（二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變心率加快體溫上升1℃，心率增加18次/min

①血溫升高刺激竇房結(jié)②交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮過(guò)快，增加心臟負(fù)擔(dān)，誘發(fā)心衰血壓

寒戰(zhàn)期心率快、血管收縮，血壓輕度升高；

高溫持續(xù)期和退熱期，血管擴(kuò)張，血壓輕度下降。大汗致虛脫（三）呼吸功能改變呼吸加快加強(qiáng)（增加散熱）血溫升高，刺激呼吸中樞并提高呼吸中樞對(duì)CO2敏感性代謝加強(qiáng)，酸性代謝產(chǎn)物增加。持續(xù)的體溫升高可因大腦皮質(zhì)和呼吸中樞的抑制，