2022結(jié)核性腦膜炎的診治(全文)

2022結(jié)核性腦膜炎的診治（全文）結(jié)核性腦膜炎（TBM）是神經(jīng)科最嚴(yán)重的致死性疾病之一。TBM的早期診斷和治療依然面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。腦脊液抗酸染色、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)是TBM診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但敏感度不佳。隨著宏基因組二代測序技術(shù)的應(yīng)用，TBM的早期診斷取得了重大進展。TBM的最佳治療方案仍有待進一步探討和硏究。文中對TBM的發(fā)病機制、病理、臨床表現(xiàn)、診斷與治療進展作一概述，為臨床提供指導(dǎo)。結(jié)核性腦膜炎（tuberculousmeningitis,TBM）是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis ,MTB）侵入蛛網(wǎng)膜下腔引起的一種彌漫性非化膿性軟腦膜和腦蛛網(wǎng)膜的炎性疾病，也可侵及腦實質(zhì)和腦血管。TBM是MTB感染的最嚴(yán)重形式［1］，約占所有結(jié)核病的1%?5%［2］。肺外結(jié)核中大約有5%~15%的患者繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病，其中TBM約占神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的70%［3］。發(fā)病的高風(fēng)險人群主要包括5歲以下兒童、HIV合并感染者和免疫功能低下者［2］。TBM仍然是世界上最嚴(yán)重的致死性疾病之一，盡管給予積極抗結(jié)核治療，其病死率仍處于較高水平（成人高達50%，兒童達20%）［2,4,5］―、病因及病理TBM的發(fā)病機制目前仍然存在爭議。一般認為，MTB經(jīng)呼吸道傳入后經(jīng)血行播散到全身各器官，如腦膜和鄰近組織，并激活細胞免疫反應(yīng)，病原體可以被激活的巨噬細胞消滅，形成結(jié)核結(jié)節(jié)，可休眠數(shù)年［6,7］。當(dāng)人體免疫力降低時，結(jié)核結(jié)節(jié)中心形成干酪樣壞死，病原體迅速繁殖，并導(dǎo)致結(jié)核結(jié)節(jié)破裂，釋放MTB至蛛網(wǎng)膜下腔，導(dǎo)致TBM［8,9］。多數(shù)情況下，TBM由血液播散所致；部分TBM還可以由顱骨、脊椎骨、乳突等鄰近組織的結(jié)核病灶直接向顱內(nèi)或椎管內(nèi)侵入引起［10］。TBM的病理改變包括腦膜、腦血管和腦實質(zhì)受累。首先蛛網(wǎng)膜下腔產(chǎn)生一層厚的結(jié)核性滲出物（主要由單核細胞、淋巴細胞和纖維素所組成），以腦底、腦干周圍及腦溝、腦裂處更為多見。結(jié)核性滲出物侵犯腦血管后可導(dǎo)致血管壁水腫，動、靜脈內(nèi)膜炎，進而引起腦血栓形成、腦梗死和腦軟化，多見于大腦中動脈受累［6］。結(jié)核性滲出物引起蛛網(wǎng)膜下腔粘連、閉鎖，或因第四腦室中孑閑側(cè)孔閉塞致使腦脊液循環(huán)通路受阻，繼發(fā)腦室擴大和腦積水［11］。除此之外，炎性滲出物還可引起面神經(jīng)、外展神經(jīng)及后組腦神經(jīng)粘連。炎性滲出物侵入腦實質(zhì)時可形成大小不等的干酪樣結(jié)節(jié)，干酪樣壞死組織周圍可見散在朗格漢斯巨細胞、上皮樣細胞、淋巴細胞、少數(shù)漿細胞和成纖維細胞。二、臨床表現(xiàn)TBM在任何年齡段均可發(fā)病，但以青年人多見。該病發(fā)病隱匿，多呈慢性病程，亦可以急性或亞急性發(fā)病，部分患者無明確的結(jié)核接觸史，臨床癥狀輕重不一，表現(xiàn)如下。（一）結(jié)核中毒癥狀前驅(qū)期表現(xiàn)為低熱、盜汗、食欲減退、全身乏力及精神萎靡等［9］。合并其他部位結(jié)核病時可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如肺結(jié)核表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，亦可伴電解質(zhì)紊亂，尤以低鈉血癥多見［3,12］。（二） 腦膜刺激征腦膜受累時可出現(xiàn)不同程度的頭痛、頸項強直、Kernig征和Brudzinski征陽性。（三） 顱內(nèi)壓增高半數(shù)以上患者伴頭痛，輕重程度不一。顱高壓的典型癥狀包括劇烈頭痛和噴射狀嘔吐、視乳頭水腫等。嚴(yán)重者可形成腦疝，表現(xiàn)為雙側(cè)瞳孔大小不等、呼吸節(jié)律變化、血壓升高或意識障礙等。（四） 腦實質(zhì)損害若早期未及時治療，隨著病情進展，患者可出現(xiàn)腦實質(zhì)損害癥狀，如精神萎靡、淡漠、譫妄或妄想等。10%?15%的患者出現(xiàn)輕偏癱、視乳頭水腫和癲癇發(fā)作［3］。嚴(yán)重者可出現(xiàn)去腦強直發(fā)作或去皮質(zhì)狀態(tài)。（五） 腦神經(jīng)損害顱底炎性滲出物刺激、粘連、壓迫或顱內(nèi)壓升高可導(dǎo)致腦神經(jīng)損害。大約1/4的患者出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹，外展神經(jīng)受累最常見，動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、面神經(jīng)及前庭蝸神經(jīng)等次之［3］。（六） 脊髓損害脊膜、脊神經(jīng)根和脊髓受累可出現(xiàn)神經(jīng)根性疼痛，受損平面以下感覺和運動障礙，馬尾神經(jīng)損害患者可出現(xiàn)尿潴留、尿失禁和大便秘結(jié)、失禁等失禁7、」。（七） 老年人TBM特點老年患者頭痛、嘔吐癥狀較輕，顱內(nèi)壓增高及腦脊液異常不明顯，但合并腦積水和腦梗死較為常見［13］。三、輔助檢查（一） 血液學(xué)檢查血常規(guī)檢查大多正常，部分患者紅細胞沉降率可增高，伴抗利尿激素異常分泌綜合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion）和腦性耗鹽綜合征（cerebralsaltwastingsyndrome）的患者可出現(xiàn)低鈉和低氯血癥［12,14］。（二） 腦脊液檢查壓力：腦脊液檢查是TBM的主要實驗室指標(biāo)?；颊吣X脊液壓力增高，多為200?400mmH2O（1mmH20=0.0098kPa）或以上。對于顱內(nèi)壓正?；蚪档偷幕颊撸杩紤]是否存在中腦導(dǎo)水管和（或）第四腦室中、側(cè)孑L部位的腦脊液循環(huán)障礙［15］。常規(guī)檢查：腦脊液外觀多呈無色透明或微黃，部分標(biāo)本靜置后可有薄膜形成。腦脊液細胞學(xué)表現(xiàn)為腦脊液細胞數(shù)中度增高，多為（50~500）x106/L,早期以中性粒細胞為主，隨后表現(xiàn)為以淋巴細胞、單核細胞、漿細胞和中性粒細胞并存的混合型細胞反應(yīng)，1?2周后以淋巴細胞為主［15,16］。腦脊液生化提示葡萄糖和氯化物含量降低，而氯化物的降低程度比其他性質(zhì)腦膜炎更顯著。腦脊液葡萄糖與血糖比例通常低于0.5。腦脊液蛋白含量呈中度增高，通常為1~2g/L。病原學(xué)檢測：腦脊液抗酸染色陽性和MTB培養(yǎng)陽性是診斷TBM的“金標(biāo)準(zhǔn)”［17,18］。然而，腦脊液抗酸染色陽性率低，腦脊液中MTB培養(yǎng)費時費力，需要數(shù)周時間，不適合早期診斷［2］。我國學(xué)者針對MTB為胞內(nèi)寄生菌的特點，通過去垢劑聚乙二醇辛基苯基醚預(yù)處理提高細胞膜的通透性，應(yīng)用改良抗酸染色顯著提高了對腦脊液中MTB的檢測效率，敏感度及特異度分別為82.5%.85.0%［19,20］。4?分子診斷技術(shù)：聚合酶鏈反應(yīng)(polymerasechainreaction,PCR)作為核酸擴增技術(shù)最常用的方法之一，目前已被普遍應(yīng)用于MTB的核酸檢測。GeneXpert分子診斷系統(tǒng)具有操作簡便、快速、準(zhǔn)確等優(yōu)勢，能夠同時檢測MTB和利福平耐藥，但陰性結(jié)果仍不能排除TBM，其檢測敏感度仍需大量硏究來進一步證實［21］。近年來，宏基因組學(xué)第二代測序(metagenomicnext-generationsequencing”mNGS)技術(shù)能夠非靶向地檢測臨床標(biāo)本中的病原體核酸，目前已被逐步應(yīng)用于TBM的早期診斷［22,23,24］。然而，由于MTB的生長和結(jié)構(gòu)特點導(dǎo)致其核酸提取的難度較大，即使特異性序列數(shù)較少，也應(yīng)考慮其致病可能［23］。目前，腦脊液mNGS已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原學(xué)鑒定的重要實用技術(shù)之一。5?免疫學(xué)檢查：結(jié)核菌素試驗(tuberculintest)的特異度及敏感度較低，僅作為臨床診斷的參考依據(jù)?？筂TB抗體IgM水平多于疾病早期升高，中后期以IgG升高為主，并且IgG升高可長期存在。一般認為，急性期TBM患者腦脊液中的IgM水平升高且此后IgG水平升高4倍可具有臨床診斷價值［15］°y-干擾素釋放試驗(interferon-yreleaseassay)主要被用于診斷結(jié)核潛伏感染和預(yù)測發(fā)病，尤以結(jié)核感染T細胞檢測試劑盒應(yīng)用最廣泛。動態(tài)監(jiān)測腦脊液中Y-干擾素的含量變化可為TBM患者的病情監(jiān)測、評估提供幫助。影像學(xué)檢查胸部X線或胸部CT檢查可提示存在活動性或陳舊性結(jié)核感染證據(jù)。頭顱CT、MRI增強掃描可顯示顱底基底池、外側(cè)裂及腦干周圍腦膜呈不規(guī)則條狀、結(jié)節(jié)狀強化［9］。腦實質(zhì)內(nèi)可見散在的粟粒狀等密度或稍高密度小結(jié)節(jié)。腦內(nèi)結(jié)核瘤增強掃描可見環(huán)形、靶形或不規(guī)則的團塊陰影。早期可見腦室縮小等腦水腫征象，晚期可見腦室普遍性擴大等腦積水征象。頭顱MRIDWI可顯示合并腦梗死的影像學(xué)改變［9］。頭顱CTA、MRA可顯示頸內(nèi)動脈遠端及大腦前、中動脈近端血管狹窄。見圖1。

A.⑧???圖A.⑧???圖1結(jié)核性腦膜炎患者的影像學(xué)表現(xiàn)（本圖為原創(chuàng)圖片）。 A:T1WI增強序列顯示左側(cè)基底節(jié)炎性病變（箭頭）；B:T1WI增強序列可見左側(cè)顳葉軟腦膜增厚（箭頭）；C:彌散加權(quán)成像提示左側(cè)顳葉急性腦梗死（箭頭）；D:頭顱CT血管造影顯示雙側(cè)大腦前動脈血管炎（箭頭)；E:液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列顯示腦實質(zhì)水腫及腦積水(箭頭)；F:T2WI提示胸段脊髓異常高信號(箭頭)Figure1Imagingfeaturesoftuberculousmeningitis(thepicturesareoriginal).A:T1WIenhancedimageshowinginflammatorylesionsintheleftbasalganglia(arrow).B:T1WIenhancedimagedemonstratingPiamaterthickeninginthelefttemporallobe(arrow).C:Diffusionweightedimagingrevealingacutecerebralinfarctioninthelefttemporallobe(arrow).D:BrainCTangiographyshowingbilateralanteriorcerebralarterialvasculitis(arrow).E:Fluidattenuatedinversionrecoveryimageshowingparenchymaledemaandhydrocephalus(arrow).F:T2WIrevealingabnormallyhighsignalintensityinthethoracicspinalcord(arrow)四、診斷(―)診斷依據(jù)1?病史：患者既往存在結(jié)核病病史或接觸史。2.典型臨床表現(xiàn)及體征：包括頭痛、低熱、嘔吐、腦膜刺激征等。3.腦脊液檢查：白細胞計數(shù)中度增多，蛋白水平增高，葡萄糖和氯化物水平降低等。微生物檢測：腦脊液抗酸染色、MTB培養(yǎng)及核酸檢測等有助于確定診斷。影像學(xué)檢查：胸部X線、胸部CT、頭顱CT及頭顱MRI等檢查有助于診斷。（二）臨床診斷評分及分類標(biāo)準(zhǔn)目前診斷的國際標(biāo)準(zhǔn)，仍然參考2010國際專家共識［17］,對TBM的診斷建議詳見表1,2。皓檢性恒膽炎的誥斷評甘標(biāo);隹[l?】lDksgrwstlcsconngcriteriaoftuberciAxismenlngite[17]好出t屋r?sHSn(fl)4阮1?廖11伍吒（Siinra1；rWPfli： .創(chuàng)崗斟2朗〔詐刨IM齊迸常SWmK茨磚\：■［斷L■iRM11祕蘇1卻酢1紀(jì)竭恥m野護沁］1se宜野igA1列科巧m卻nrat誣、丈比曲剛!酸nwm茁詛記1窖財.122［盼】wt.L1SW耳Wi旨.無庚2吹在［訕R不■片IS示百詢住斡欣!IP罰甘Rii遍涎i審還屮衛(wèi)MRMaF^fifcS35H3S3t2捉刑凹fi.融.HT屯環(huán).tntss^gf丑弐沁sse性4；\36lti印側(cè)!EJ皺酬陽性；4?wsf映？*￡?=￡■.他?sit頑說冊竝咖麼ww^c^a^as.荀*.出^如能.柝坦ERit.wsws?*..痢也a淨(jìng)i遨鈿弍翹肚箱戰(zhàn).BL哥生離換世貼莊沁五、鑒別診斷(―)化膿性腦膜炎(bacterialmeningitis,BM)急性BM起病急，伴高熱、寒戰(zhàn)。腦脊液外觀為渾濁或呈米湯樣，腦脊液白細胞數(shù)可達(500?1000)x106/L或以上，以中性粒細胞為主，葡萄糖水平降低較TBM明顯［25］。頭顱MRI增強掃描可助于兩者鑒別。病毒性腦膜炎(viralmeningitis,VM)VM多急性起病，多有呼吸道、胃腸道感染史，一般為良性自限性病程，無腦神經(jīng)受累和腦積水等表現(xiàn)［26］。頭顱CT或MRI檢查多無異常；腦脊液壓力正?；蜉p度增高，細胞學(xué)檢查呈淋巴細胞增多，蛋白含量正?；蜉p度增高，葡萄糖和氯化物正常。隱球菌性腦膜炎(cryptococcalmeningitis,CM)CM患者常伴慢性消耗性疾病或全身免疫缺陷性疾病病史，慢性病程，其臨床表現(xiàn)多為亞急性或慢性腦膜腦炎的癥狀和體征，約50%出現(xiàn)發(fā)熱，以劇烈頭痛和視力下降更為常見，多見于視神經(jīng)受累［27］。腦脊液壓力較TBM更高，腦脊液特點與TBM類似［28,29］。腦脊液墨汁染色、邁-格-姬染色或阿利新藍染色檢出隱球菌可確診［30,31,32］。（四）腦膜癌?。╩eningealcarcinomatosis）腦膜癌病多見于中老年人群，慢性起病。以進行性顱內(nèi)壓增高為主，多有視神經(jīng)乳頭水腫和視力障礙，可見原發(fā)腫瘤病灶或病史，腦脊液細胞學(xué)找到腫瘤細胞可確診腦膜癌?。?2］。此外，TBM還需與腦膿腫、腦寄生蟲病、淋巴瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病相鑒別。六、治療TBM治療原則是早期給藥、合理選藥、聯(lián)合治療和系統(tǒng)治療，只要患者臨床癥狀、體征、輔助檢查高度提示本病，即使抗酸染色陰性亦應(yīng)立即開始試驗性抗結(jié)核治療。（一）抗結(jié)核治療異煙肼（isoniazid）、利福平（rifampicin）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）、乙胺丁醇（ethambutol、、鏈霉素（streptomycin、、莫西沙星是目前治療TBM最有效的藥物（表3）;抗結(jié)核治療包括初期的四聯(lián)“強化”治療（2?3個月）和隨后的二聯(lián)“維持”治療（異煙肼和利福平再聯(lián)合使用7~9個月）［18,33］。連續(xù)2個月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺是強化治療的基礎(chǔ)。經(jīng)典的四聯(lián)用藥還要加上鏈霉素（由于可引起第V皿對腦神經(jīng)的不可逆損害，因此目前不作為首選治療藥物）或者乙胺丁醇，二者選一，構(gòu)成四聯(lián)抗結(jié)核治療方案。對常規(guī)抗結(jié)核藥物治療效果不佳的患者可以考慮增加異煙肼、利福平的用量或者聯(lián)用喹諾酮類藥物［5,18］。孫3主要的抗結(jié)核藥恂衛(wèi)朋汨Table3Majorantl-t.iberculosls古ugs［18,2.1口 (mg/kg)rtlABS用雖用髓淫f?S10-20SOth'MMmg,珈d碩結(jié)■□孫6Mmg’lytyd(^50kg)^50mg. (<50kgJ:ZO3D500mg.咖d“3介月15^20750mg.l^d“3亍月2O-3D750阿』L；如加&■?■月1矽味下」M用<JO-BDOmgL/d輛統(tǒng)注'□腸2*3個月異煙肼：異煙肼可抑制MTB的DNA合成，破壞菌體內(nèi)酶活性，干擾分枝菌酸合成，對細胞內(nèi)、夕卜MTB均有殺滅作用，易于透過血腦屏障［34］。不良反應(yīng)主要為周圍神經(jīng)炎、肝功能損害，偶爾可致癲癇發(fā)作。異煙肼治療期間應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。2?利福平：利福平與細菌的RNA酶結(jié)合，干擾mRNA及蛋白質(zhì)合成，抑制細菌的生長繁殖導(dǎo)致細菌死亡。對細胞內(nèi)外的MTB均有殺滅作用。利福平不能透過正常腦膜，只部分透過炎性腦膜（5%?25%）。有硏究結(jié)果表明，TBM患者前2周靜脈注射大劑量利福平（600mg,13mg/kg）可提高腦脊液中的藥物濃度，并顯著降低患者病死率［35］。主要不良反應(yīng)有肝毒性、過敏反應(yīng)等，用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。吡嗪酰胺：吡嗪酰胺在酸性環(huán)境中對細胞內(nèi)MTB具有殺滅作用，特別是對半休眠狀態(tài)的菌群更有效，對胞外細菌無效。吡嗪酰胺易透過血腦屏障(95%?100%)，可以顯著縮短TBM的治療時間［36,37］。主要不良反應(yīng)有肝損害、血尿酸升高、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、活動受限等，痛風(fēng)患者應(yīng)禁用該藥。乙胺丁醇：乙胺丁醇通過抑制細菌的RNA合成而抑制MTB的生長。乙胺丁醇在腦膜炎患者腦脊液中的濃度可達同期血藥濃度的 10%~50%［38］。主要不良反應(yīng)有視神經(jīng)損害、末梢神經(jīng)炎、過敏反應(yīng)等。鏈霉素：為氨基糖苷類抗生素，僅對吞噬細胞外的MTB具有殺滅作用，為半效殺菌劑。鏈霉素能夠透過部分炎性腦膜，是TBM早期治療的重要藥物之一。主要不良反應(yīng)有耳毒性和腎毒性，近年來應(yīng)用漸少。喹諾酮類藥物：目前氟喹諾酮類藥物是二線抗結(jié)核藥物的硏究熱點，包括左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星和加替沙星等。左氧氟沙星透過血腦屏障的能力最強，環(huán)丙沙星透過血腦屏障能力最弱。有硏究證實，給予大劑量莫西沙星(800mg/d)時，腦脊液中藥物濃度良好，毒性低，強化治療期添加莫西沙星可明顯改善患者預(yù)后［ 35,39］。利奈唑胺(linezolid):利奈唑胺是人工合成的惡唑烷酮類抗生素，可抑制細菌蛋白質(zhì)合成，腦脊液穿透率高，可作為抗結(jié)核治療的潛在藥物選擇［40］。有文獻報道，在重癥TBM及兒童TBM的治療方案中添加利奈唑胺可降低患者的病死率［41,42,43］。（二） 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素對于腦水腫導(dǎo)致的顱內(nèi)壓增高、意識障礙、伴局灶性神經(jīng)體征、交通性腦積水、蛛網(wǎng)膜下腔阻塞及結(jié)核瘤的重癥患者，可減輕其中毒癥狀，抑制炎性反應(yīng)及減輕腦水腫。