C反應(yīng)蛋白測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則修訂版

附件3C反映蛋白測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對C反映蛋白測定試劑盒，涉及常規(guī)C反映蛋白定量檢測試劑盒/超敏（高敏）C反映蛋白定量檢測試劑盒/全量程C反映蛋白定量檢測試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對C反映蛋白測定試劑盒的普通規(guī)定，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性擬定其中內(nèi)容與否合用，若不合用，需具體論述理由及對應(yīng)的科學(xué)根據(jù)，并根據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文獻(xiàn)，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)規(guī)定的其它辦法，也能夠采用，但應(yīng)提供具體的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵照有關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、原則體系及現(xiàn)在認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)、原則體系的不停完善和科學(xué)技術(shù)的不停發(fā)展，本指導(dǎo)原則有關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)。一、合用范疇本指導(dǎo)原則合用于基于分光光度法原理，運(yùn)用手工和半自動(dòng)、全自動(dòng)生化分析儀，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行對人血清或血漿中的C-反映蛋白進(jìn)行定量檢測所使用的臨床化學(xué)體外診療試劑(盒)。本指導(dǎo)原則不合用于：1.對C反映蛋白校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的評價(jià)。2.各類膠體金標(biāo)記試紙。二、注冊申報(bào)資料規(guī)定（一）綜述資料C-反映蛋白（C-reactiveprotein，CRP）由肝細(xì)胞合成，在胎兒期產(chǎn)生，非母體胎盤傳遞。其產(chǎn)生機(jī)理是：當(dāng)機(jī)體受感染或組織受損傷時(shí)巨噬細(xì)胞和其它白細(xì)胞等被激活，產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子TNF-a等細(xì)胞因子及其它介導(dǎo)物，這些細(xì)胞因子和介導(dǎo)物達(dá)成肝臟，刺激肝細(xì)胞和上皮細(xì)胞合成CRP。在構(gòu)造上，CRP含5個(gè)多肽鏈亞單位，非共價(jià)地結(jié)合為盤形多聚體，分子量為11.5萬—14萬，CRP是一種典型的急性時(shí)相蛋白。全程C反映蛋白涉及常規(guī)C反映蛋白（常規(guī)CRP）和超敏C反映蛋白（超敏CRP）。一次性檢測常規(guī)CRP和超敏CRP，這種辦法被稱為全程C反映蛋白檢測。常規(guī)CRP和超敏CRP在化學(xué)本質(zhì)上無區(qū)別，是同一種物質(zhì)，只是檢測辦法的定量下限不同。常規(guī)CRP測定涉及定性、半定量和定量分析，可用于評價(jià)感染，組織損傷和炎癥性疾病。對于常規(guī)的CRP測定，參考值普通被認(rèn)為是臨床上含量高于10毫克/升。在健康人群血液中CRP水平低于5毫克/升，而在多種條件下，急性炎癥4—8小時(shí)內(nèi)，CRP值達(dá)成約20至500毫克/升。常規(guī)CRP作為急性炎癥評定指標(biāo)比紅細(xì)胞沉降率（ESR）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)更敏感、更可靠。超敏C反映蛋白線性范疇低端低于常規(guī)CRP，這種較低的范疇可擴(kuò)大使用適應(yīng)癥，C反映蛋白是非特異性的，必須結(jié)合臨床癥狀綜合評定，不能作為特定的疾病或疾病的風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)診根據(jù)。圖1超敏CRP與常規(guī)CRP的區(qū)別超敏C反映蛋白常見的用途可作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)識別的輔助手段。配合傳統(tǒng)的急性冠脈綜合征臨床診療使用，可作為冠狀動(dòng)脈疾病或急性冠脈綜合征復(fù)發(fā)的預(yù)警批示物。圖2超敏CRP的臨床意義表1多種CRP的區(qū)別及性能規(guī)定常規(guī)CRP超敏CRP用途感染，組織損傷和炎癥性疾病的評價(jià)。提供炎癥性疾病的診療，治療和監(jiān)控的信息是辨別低水平炎癥狀態(tài)的敏捷指標(biāo),血清hs-CRP水平與動(dòng)脈粥樣硬化及急性腦梗死(ACI)等心腦血管疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后親密有關(guān)參考值范圍參考值范疇:約10mg/L健康人群：≤5mg/L急性范疇:20—500mg/L參考值范疇:1mg/L推薦線性范疇≥5mg/L到上限0.5mg/L到≤10.0mg/L敏捷度明確在線性范疇低端的性能擬定定量限（功效敏捷度）綜述資料重要涉及CRP的代謝、產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、參考品的具體溯源性、有關(guān)生物安全性的闡明、研究成果的總結(jié)評價(jià)以及同類產(chǎn)品上市狀況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市狀況介紹部分應(yīng)著重從辦法學(xué)、臨床應(yīng)用狀況、性能指標(biāo)等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與現(xiàn)在市場上已獲同意的同類產(chǎn)品之間的異同。應(yīng)符合《體外診療試劑注冊管理方法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《有關(guān)公布體外診療試劑注冊申報(bào)資料規(guī)定和同意證明文獻(xiàn)格式的公示》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公示第44號）的有關(guān)規(guī)定。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV、梅毒等）病原體檢測予以闡明，并提供有關(guān)的證明文獻(xiàn)。其它動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)提供對應(yīng)的闡明文獻(xiàn)，證明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并對上述原材料所采用的滅活等實(shí)驗(yàn)辦法予以闡明。（二）重要原材料研究資料（如需提供）1.試劑盒所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等具體實(shí)驗(yàn)資料。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的規(guī)定（如外觀、純度、蛋白濃度、效價(jià)等），擬定該抗體作為重要原材料的根據(jù)；如抗體為申請人外購，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標(biāo)及檢查證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的規(guī)定以及申請人擬定該抗體作為重要原材料的根據(jù)。2.其它重要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如包被板、反映緩沖液等，申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的規(guī)定以及擬定該原輔料作為重要原輔料的根據(jù)。若為外購，應(yīng)詳述每一原輔料的外購方名稱并提交外購方出具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢查證書。3.公司內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值過程及實(shí)驗(yàn)資料。4.添加上述原材料、輔料的具體信息請以附錄的形式呈現(xiàn)。（三）重要生產(chǎn)工藝及反映體系的研究資料（如需提供）1.重要生產(chǎn)工藝介紹，能夠流程圖方式表達(dá)，并簡要闡明重要生產(chǎn)工藝的擬定根據(jù)。2.產(chǎn)品反映原理介紹。3.抗體包被/致敏工藝研究：申請人應(yīng)考慮如包被液量、濃度、時(shí)間、溫度等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響，通過實(shí)驗(yàn)擬定上述指標(biāo)的最佳組合。4.實(shí)驗(yàn)體系反映條件擬定：申請人因考慮反映時(shí)間、反映溫度、pH值等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過實(shí)驗(yàn)擬定上述條件的最佳組合。5.體系中樣品加樣方式及加樣量擬定：申請人應(yīng)考慮樣品加樣方式、加樣量對產(chǎn)品檢測成果的影響，通過實(shí)驗(yàn)擬定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采用稀釋或其它必要的辦法進(jìn)行解決后方可用于最后檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的物質(zhì)或解決辦法進(jìn)行研究，通過實(shí)驗(yàn)擬定最后選擇的用于樣本稀釋的物質(zhì)或解決辦法。擬定反映所需其它物質(zhì)用量（原則品、酶標(biāo)物、底物等）的研究資料。固相載體、顯色(發(fā)光)系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹。6.不同合用機(jī)型的反映條件如果有差別應(yīng)分別詳述。（四）分析性能評定資料公司應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進(jìn)行的全部性能驗(yàn)證的研究資料，涉及具體研究辦法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、質(zhì)控原則、統(tǒng)計(jì)分析等具體資料。對于C反映蛋白定量檢測試劑盒建議多批產(chǎn)品對下列分析性能進(jìn)行研究：分析敏捷度、精確度、特異性、線性范疇、精密度（批間、批內(nèi)）等指標(biāo)，具體研究辦法建議參考有關(guān)指導(dǎo)原則。對于合用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品闡明書【合用機(jī)型】項(xiàng)中所列的全部型號儀器的性能評定資料。1.試劑空白吸光度合用時(shí)，用純化水作為樣本重復(fù)測定2次，計(jì)算試劑空白吸光度（A），測定成果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。2.分析敏捷度測定一份濃度靠近40mg/L的樣品，重復(fù)測定2次，計(jì)算該樣本產(chǎn)生的吸光度變化與空白吸光度變化的差值（△A），取2次成果的均值，等比換算出濃度為40mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值（△A），成果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。測定一份濃度靠近5mg/L的樣品，重復(fù)測定2次，計(jì)算該樣本產(chǎn)生的吸光度變化與空白吸光度變化的差值（△A），取2次成果的均值，等比換算出濃度為5mg/L的CRP所產(chǎn)生的吸光度差值（△A），成果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。3.檢出限生產(chǎn)公司應(yīng)提供CRP試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等有關(guān)信息。根據(jù)生產(chǎn)公司提供信息，對5份濃度近似最低檢出限（LOD）的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測成果按照大小進(jìn)行排序，符合以下條件，即可認(rèn)為生產(chǎn)公司提供的空白限和檢出限的設(shè)立基本合理，成果符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。（1）低于生產(chǎn)公司提供的空白限數(shù)值的檢測成果的數(shù)量應(yīng)不大于等于3個(gè)；（2）合用時(shí)，無高于生產(chǎn)公司提供的參考區(qū)間下限的檢測成果。4.精確度（1）總則可采用相對偏差、公司參考品測試和比對實(shí)驗(yàn)之一測試試劑（盒）的精確度，應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定；如合用，優(yōu)先采用相對偏差的辦法。（2）相對偏差根據(jù)生產(chǎn)公司提供的試劑盒線性區(qū)間，將能用于評價(jià)常規(guī)辦法的參考物質(zhì)作為樣本，合理設(shè)立2—3個(gè)濃度，將其作為樣本按照待測試劑盒闡明書的環(huán)節(jié)進(jìn)行檢測，每個(gè)樣品重復(fù)測定3次，測試成果記為（Xi），按公式（1）分別計(jì)算相對偏差（Bi），如果3次成果都符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定，即判為合格。如果不不大于等于2次的成果不符合，即判為不合格。如果有1次成果不符合規(guī)定，則應(yīng)重新持續(xù)測試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對偏差，如果不不大于等于19次測試的成果符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定，即判為合格，精確度符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。Bi=(Xi-T)/T×100%(1)式中：Bi—相對偏差；Xi—測量濃度；T—標(biāo)定濃度。（3）公司參考品測試由生產(chǎn)公司提供公司參考品，按照常規(guī)樣本進(jìn)行檢測，每份樣本測定3次，測試成果記為（Xi），按公式（1）分別計(jì)算相對偏差（Bi），成果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。5.線性將靠近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為最少5個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本須靠近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本最少重復(fù)測定2次，計(jì)算其平均值，將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，得到線性回歸方程，并計(jì)算線性有關(guān)系數(shù)r及絕對偏差或相對偏差，成果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。6.重復(fù)性用同一批號試劑盒，對2—3個(gè)不同濃度的樣品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算10次測定成果的平均值（M）和原則差（SD），根據(jù)公式（2）得出變異系數(shù)（CV），成果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。CV=SD/M×100%(2)式中：CV—變異系數(shù)；SD—10次測量成果的原則差；M—10次測量成果的平均值。7.批間差用三個(gè)不同批號試劑盒，對2—3個(gè)不同濃度的樣品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本每批號10次測量成果的平均值（Xi，i=1、2、3）及每個(gè)濃度樣本三個(gè)批號30次測量成果的總平均值（XT），根據(jù)公式（3）得出批間相對極差（R），成果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定性能指標(biāo)的規(guī)定。R=(Xmax-Xmin)/XT×100%(3)式中：R—批間相對極差；Xmax—Xi的最大值，i=1、2、3；Xmin—Xi的最小值，i=1、2、3；XT—每個(gè)濃度樣本30次測量成果的平均值。8.分析特異性（1）交叉反映：易產(chǎn)生交叉反映的其它抗原、抗體及嗜異性抗體等的驗(yàn)證狀況；（2）干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測成果的影響，如高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子、抗凝劑等干擾因子的研究（成果應(yīng)量化表達(dá)，禁用輕度、嚴(yán)重的含糊表述）；（3）藥品影響：常見有關(guān)治療藥品對檢測成果的影響。9.鉤狀（Hook）效應(yīng)（如有）：闡明不會(huì)產(chǎn)生Hook效應(yīng)的濃度上限或有關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對稀釋液的規(guī)定、最佳或最大稀釋比例。10.質(zhì)控品性能規(guī)定（如有）（1）定值質(zhì)控品測量精確度應(yīng)最少給出一種用校準(zhǔn)品校準(zhǔn)測量程序后測定該定值質(zhì)控品的實(shí)驗(yàn)辦法。（2）均一性普通取同批號的一定數(shù)量最小包裝單元的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，每包裝單元測試1次，按下面的公式計(jì)算測試成果的平均值（）和原則差S1；另用上述校準(zhǔn)品、質(zhì)控品中的1個(gè)最小包裝單元持續(xù)測試相似次數(shù)，計(jì)算測試成果的平均值（）和原則差S2；按下列各公式計(jì)算瓶間重復(fù)性CV%，全部參數(shù)的瓶間重復(fù)性成果均應(yīng)符合規(guī)定。最小裝量不夠完畢瓶間差檢測的可只進(jìn)行批內(nèi)精密度檢測。公式1公式2公式3公式4EQ當(dāng)S1<S2時(shí)，令CV瓶間=0式中：----平均值；S----原則差；n----測量次數(shù)；xi----指定參數(shù)第i次測量值。11.生物安全性（如合用）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品如含人源性成分，用通過國家批檢合格的下列四種體外診療試劑盒對該試劑盒的校準(zhǔn)品、質(zhì)控分別進(jìn)行檢測：a)人類免疫缺點(diǎn)病毒抗體診療試劑盒；b)丙型肝炎病毒抗體診療試劑盒；c)乙型肝炎病毒表面抗原診療試劑盒，HIV抗體、HCV抗體和HBsAg應(yīng)為陰性；d）梅毒螺旋抗體診療試劑盒，HIV抗體、HCV抗體、HBsAg和TP抗體應(yīng)為陰性。（五）參考區(qū)間擬定資料陽性判斷值或參考區(qū)間擬定所采用的樣原來源、擬定辦法及具體的實(shí)驗(yàn)資料。建議參考CLSI/NCCLSC28-A2。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料重要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和合用樣本的穩(wěn)定性研究。前者重要涉及實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（使用期）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究，申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)涉及研究辦法的擬定根據(jù)、具體的實(shí)施方案、具體的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時(shí)、運(yùn)輸及開瓶穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供最少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品使用期后的研究資料。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究成果均應(yīng)在闡明書【儲(chǔ)存條件及使用期】和【樣本規(guī)定】兩項(xiàng)中進(jìn)行具體闡明。（七）生產(chǎn)及自檢統(tǒng)計(jì)提供持續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢統(tǒng)計(jì)的復(fù)印件。（八）臨床評價(jià)資料1.研究辦法選擇境內(nèi)已同意上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（下列稱考核試劑）與之進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議公司盡量選擇辦法學(xué)相似、線性范疇及精密度等性能靠近的同類試劑作為參比試劑。同時(shí)應(yīng)充足理解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，涉及辦法學(xué)、臨床預(yù)期用途、重要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源狀況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，方便對實(shí)驗(yàn)成果進(jìn)行科學(xué)的分析。且臨床實(shí)驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。2.臨床研究單位的選擇申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于2家（含2家）獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)承認(rèn)的臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照有關(guān)規(guī)定開展臨床實(shí)驗(yàn)。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)。臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須含有與實(shí)驗(yàn)用體外診療試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員及儀器設(shè)備，并能夠確保該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的實(shí)施。申請人應(yīng)當(dāng)在臨床實(shí)驗(yàn)前制訂文獻(xiàn)明確各方的職責(zé)分工，與各臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制訂統(tǒng)一的臨床實(shí)驗(yàn)方案，按照臨床實(shí)驗(yàn)方案組織制訂原則操作規(guī)程，并組織對參加實(shí)驗(yàn)的全部研究者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)用體外診療試劑使用的培訓(xùn)，以確保臨床實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)用體外診療試劑操作的一致性，并在臨床實(shí)驗(yàn)過程中增進(jìn)各研究者之間的溝通。在臨床實(shí)驗(yàn)開始前，申請人應(yīng)與臨床實(shí)驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的預(yù)實(shí)驗(yàn)，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所合用的儀器、操作辦法、技術(shù)性能等，以最大程度地控制實(shí)驗(yàn)誤差。在臨床實(shí)驗(yàn)過程中，申請人應(yīng)考慮吸取流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢查醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識），以確保臨床實(shí)驗(yàn)科學(xué)、合理地開展。臨床研究單位應(yīng)有能力提供臨床評價(jià)所需的各類樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處在有效的質(zhì)量控制下，定時(shí)對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大程度確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的精確性及可重復(fù)性。不同的臨床單位應(yīng)使用同一批考核試劑進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，方便對數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)客觀的統(tǒng)計(jì)分析。3.臨床實(shí)驗(yàn)方案臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢查醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)立應(yīng)基本一致，且確保在整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)過程中遵照預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完畢，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，特別是數(shù)據(jù)收集過程。實(shí)驗(yàn)方案中應(yīng)擬定嚴(yán)格的病例納入/排除原則，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)統(tǒng)計(jì)在案并明確闡明因素。在實(shí)驗(yàn)操作過程中和鑒定實(shí)驗(yàn)成果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分派以確保實(shí)驗(yàn)成果的客觀性。對于新試劑的動(dòng)態(tài)監(jiān)測研究，應(yīng)在方案中明確前后兩次濃度變化有臨床意義的原則。臨床實(shí)驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品闡明書一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應(yīng)符合基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)定。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)一致，方便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。開展體外診療試劑臨床實(shí)驗(yàn)，申請人應(yīng)當(dāng)按照實(shí)驗(yàn)用體外診療試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制訂科學(xué)、合理的臨床實(shí)驗(yàn)方案。普通應(yīng)當(dāng)涉及下列內(nèi)容：（1）普通信息（涉及產(chǎn)品信息、臨床實(shí)驗(yàn)開展的時(shí)間和人員等有關(guān)信息、申請人有關(guān)信息等）；（2）臨床實(shí)驗(yàn)的背景資料；（3）實(shí)驗(yàn)?zāi)康?；?）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；（5）評價(jià)辦法；（6）統(tǒng)計(jì)辦法；（7）對臨床實(shí)驗(yàn)方案修正的規(guī)定；（8）臨床實(shí)驗(yàn)涉及的倫理問題和闡明、《知情同意書》文本（如有）；（9）數(shù)據(jù)解決與統(tǒng)計(jì)保存;（10）其它需要闡明的內(nèi)容。4.研究對象的選擇（1）臨床實(shí)驗(yàn)樣本量的擬定：申請人或臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該改產(chǎn)品有關(guān)疾病的臨床發(fā)生率擬定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本規(guī)定的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)定。①臨床研究的總樣本數(shù)最少為200例。②應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及有關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定。③樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測范疇，盡量均勻分布。盡量使40%樣本的測定值處在參考區(qū)間以外，但在測量范疇內(nèi)。（2）變更事項(xiàng)有關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn):涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型含有可比性的其它樣本類型等變更事項(xiàng)，產(chǎn)品臨床實(shí)驗(yàn)總樣本數(shù)最少為100例,并在最少2家(含2家)臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床實(shí)驗(yàn)；變更抗原、抗體等重要原材料的供應(yīng)商、陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更狀況，酌情增加臨床實(shí)驗(yàn)總樣本數(shù)。（3）建議在臨床實(shí)驗(yàn)中選擇部分含干擾物質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行對比研究，涉及高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽性樣本，易共存的其它急性炎癥時(shí)相因子同時(shí)升高的患者標(biāo)本，以從臨床角度驗(yàn)證試劑的特異性。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對臨床實(shí)驗(yàn)成果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇適宜的統(tǒng)計(jì)辦法，如有關(guān)分析、線性回歸、受試者工作特性（ROC）曲線分析等。對于對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最慣用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測成果的有關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察有關(guān)系數(shù)（r值）或鑒定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布狀況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)辦法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)能夠證明兩種辦法的檢測成果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢查假設(shè)，即評價(jià)考核試劑與參比試劑與否等效的原則。6.成果差別樣本的驗(yàn)證對于比較研究實(shí)驗(yàn)中測定成果不符的樣本，應(yīng)采用“金原則”或其它合理的辦法進(jìn)行復(fù)核，方便對臨床實(shí)驗(yàn)成果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)具體闡明理由。7.臨床實(shí)驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫根據(jù)《有關(guān)公布體外診療試劑臨床實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第16號）的規(guī)定，臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)對實(shí)驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)核心點(diǎn)予以清晰、完整的論述，應(yīng)當(dāng)對整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)施過程、成果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)涉及必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析辦法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對下列內(nèi)容進(jìn)行詳述。申請人或臨床實(shí)驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對各臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完畢臨床實(shí)驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容以下：7.1首篇首篇是每份臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告的第一部分，全部臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。7.1.1封面標(biāo)題涉及實(shí)驗(yàn)用體外診療試劑的通用名稱、實(shí)驗(yàn)開始日期、實(shí)驗(yàn)完畢日期、重要研究者（簽名）、臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。7.1.2目錄列出整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。7.1.3研究摘要對臨床實(shí)驗(yàn)狀況進(jìn)行簡樸的介紹。7.1.4實(shí)驗(yàn)研究人員列出臨床實(shí)驗(yàn)重要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡歷（列于附件中），重要研究人員涉及重要研究者及各單位的重要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。7.1.5縮略語臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式7.2.1基本內(nèi)容引言。介紹與臨床實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景狀況：涉及（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對的目的適應(yīng)癥人群，現(xiàn)在針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診療辦法等；（3）所采用的辦法、原理、技術(shù)規(guī)定等；（4）國內(nèi)外已同意上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。闡明申請人和臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。研究目的。闡明本臨床實(shí)驗(yàn)所要達(dá)成的目的。實(shí)驗(yàn)管理。對實(shí)驗(yàn)管理構(gòu)造的描述。管理構(gòu)造涉及重要研究者、重要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制狀況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理狀況以及實(shí)驗(yàn)中發(fā)生的問題及其解決方法等。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。.1實(shí)驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。實(shí)驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的狀況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)具體敘述。應(yīng)涉及：（1）臨床實(shí)驗(yàn)的整體管理狀況、臨床研究單位選擇、臨床重要研究人員介紹等基本狀況介紹；（2）病例納入/排除原則、不同年紀(jì)段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及原則；（3）樣本類型，樣本的收集、解決及保存等；（4）統(tǒng)計(jì)學(xué)辦法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價(jià)統(tǒng)計(jì)成果的原則7.2.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)涉及下列內(nèi)容：（1）樣本量及樣本量擬定的根據(jù)。（2）樣本選擇根據(jù)、入選原則、排除原則和剔除原則。（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸辦法等。（4）對比試劑確實(shí)立。（5）臨床實(shí)驗(yàn)用全部產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊狀況?？己嗽噭┖蛥⒈仍噭┑拿Q、批號、使用期及所用機(jī)型等信息。（6）質(zhì)量控制辦法。對質(zhì)量控制辦法進(jìn)行簡要的論述。實(shí)驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行狀況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查成果評定；（7）臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析辦法。對各研究單位的病例數(shù)、病種分布狀況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及比例。①數(shù)據(jù)預(yù)解決、差別數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及與否納入最后數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的解決、研究過程中與否涉及對方案的修改。②定量值有關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑成果的有關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑成果，x是參比試劑成果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是鑒定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值成果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。（8）具體實(shí)驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長久保存、成果不一致樣本的校驗(yàn)等。（9）實(shí)驗(yàn)過程中方案的修改。普通狀況下，臨床實(shí)驗(yàn)方案不適宜更改。實(shí)驗(yàn)過程中對方案的任何修改均應(yīng)闡明，對更改的時(shí)間、理由、更改正程及有無備案進(jìn)行具體論述并論證其對整個(gè)研究成果評價(jià)的影響。臨床實(shí)驗(yàn)成果及分析。討論和結(jié)論。對總體成果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析實(shí)驗(yàn)成果，對本次臨床研究有無特別闡明，最后得出臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)論。7.2.2有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)中特別狀況的闡明7.2.3附件臨床實(shí)驗(yàn)中所采用的其它實(shí)驗(yàn)辦法或其它診療試劑產(chǎn)品的基本信息，如實(shí)驗(yàn)辦法、診療試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品闡明書及注冊同意狀況。臨床實(shí)驗(yàn)中的全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床實(shí)驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。重要參考文獻(xiàn)。重要研究者簡歷。申請人需要闡明的其它狀況等。（九）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料對體外診療試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特性、已知和可預(yù)見的危害等方面的鑒定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)行業(yè)原則的規(guī)定。（十）產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定擬定產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定應(yīng)符合《體外診療試劑注冊管理方法》、《體外診療試劑注冊申報(bào)資料規(guī)定和同意證明文獻(xiàn)格式》、《有關(guān)公布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第9號）的有關(guān)規(guī)定。作為定量檢測試劑盒，C反映蛋白產(chǎn)品的注冊檢測應(yīng)重要涉及下列性能指標(biāo)：外觀檢查、物理檢查、精確度、線性范疇、分析敏捷度/檢出限（空白限）、精密度（批間、重復(fù)性）、校準(zhǔn)品溯源性、質(zhì)控品測量精確度及均一性、生物安全性（如合用）等。如果擬申報(bào)試劑已有對應(yīng)的專用國家/行業(yè)原則或?qū)?yīng)辦法學(xué)的通用原則規(guī)定公布，則公司原則的規(guī)定不得低于上述原則規(guī)定。1.產(chǎn)品性能指標(biāo)詳述下列性能指標(biāo)：注1：由于C反映蛋白現(xiàn)在尚無國家參考品，故選用國際商定、行業(yè)參考品或公司內(nèi)部參考品，后來國家參考品若建立，采用國家參考品。注2：對線性范疇、分析敏捷度等的最低規(guī)定見表1。1.1外觀應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝特點(diǎn)規(guī)定適宜的外觀規(guī)定。普通應(yīng)有試劑盒各組份構(gòu)成、性狀；內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽清晰等的規(guī)定。1.1.1試劑盒應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽清晰；1.1.2液體試劑無滲漏，凍干組分呈疏松體，復(fù)溶后液體均勻（無肉眼可見顆粒、無沉淀）。1.2試劑空白吸光度合用時(shí)，生產(chǎn)公司應(yīng)規(guī)定試劑空白吸光度，并符合對應(yīng)規(guī)定。1.3分析敏捷度1.3.1常規(guī)C反映蛋白定量檢測試劑盒、全量程C反映蛋白定量檢測試劑盒，在生產(chǎn)公司規(guī)定波長（光徑1cm），對應(yīng)于濃度為40mg/L的CRP所引發(fā)的吸光度差值（△A）的絕對值應(yīng)在0.05—0.50的范疇內(nèi)。1.3.2超敏（高敏）C反映蛋白定量檢測試劑盒,在生產(chǎn)公司規(guī)定波長（光徑1cm），對應(yīng)于濃度為5mg/L的CRP所引發(fā)的吸光度差值（△A）的絕對值應(yīng)在0.05—0.50的范疇內(nèi)。注：僅合用于免疫透射比濁法1.4檢出限生產(chǎn)公司應(yīng)提供CRP試劑（盒）的檢出限，常規(guī)C反映蛋白定量檢測試劑盒檢出限不高于5mg/L，超敏（高敏）C反映蛋白定量檢測試劑盒、全量程C反映蛋白定量檢測試劑盒檢出限不高于0.5mg/L。1.5精確度精確度應(yīng)符合以下規(guī)定之一：1.5.1相對偏差：用可用于評價(jià)常規(guī)辦法的有證參考物質(zhì)(CRM)作為樣本進(jìn)行檢測，其測量成果的相對偏差應(yīng)不超出±15%。1.5.2公司參考品測試：對含有溯源性的公司參考品進(jìn)行檢測，其測量成果的相對偏差應(yīng)不超出±10%。1.6線性生產(chǎn)公司應(yīng)規(guī)定CRP試劑（盒）的線性區(qū)間,1.6.1線性區(qū)間內(nèi)，線性有關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不不大于0.990；1.6.2超敏C反映蛋白定量檢測試劑（盒）線性區(qū)間不窄于[0.5，10]mg/L；1.6.3常規(guī)C反映蛋白定量檢測試劑（盒）線性區(qū)間不窄于[5,80]mg/L；1.6.4全量程C反映蛋白定量檢測試劑盒線性區(qū)間不窄于[0.5,80]mg/L。1.6.5應(yīng)規(guī)定線性區(qū)間內(nèi)的線性偏差，可根據(jù)實(shí)際狀況，在線性區(qū)間的不同分段以相對偏差或絕對偏差體現(xiàn)。1.7重復(fù)性在線性區(qū)間范疇內(nèi)，選擇2—3個(gè)不同濃度水平的樣本，濃度選擇可參考醫(yī)學(xué)決定水平，代表正常值和異常值水平。各重復(fù)檢測10次，其變異系數(shù)(CV)應(yīng)不不不大于10%。1.8批間差用三個(gè)批號試劑盒分別選擇2—3個(gè)不同濃度水平的樣本，則三個(gè)批號試劑盒之間的批間相對極差應(yīng)不不不大于15%。1.9穩(wěn)定性可對效期穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。1.9.1效期穩(wěn)定性生產(chǎn)公司應(yīng)規(guī)定試劑（盒）的使用期。取效期末的試劑盒檢測其試劑空白吸光度、分析敏捷度、檢出限、精確度、線性和重復(fù)性等符合對應(yīng)指標(biāo)的規(guī)定；1.9.2熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（如合用）取使用期內(nèi)的試劑盒在37℃注1：熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品使用期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式；注2：普通地，效期為1年時(shí)選擇不超出1個(gè)月的產(chǎn)品，效期為六個(gè)月時(shí)選擇不超出半個(gè)月的產(chǎn)品，以這類推。但如超出規(guī)定時(shí)間，產(chǎn)品符合規(guī)定時(shí)也能夠接受；注3：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇上述辦法的任意組合，但所選用辦法宜能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以確保在效期內(nèi)產(chǎn)品性能符合規(guī)定。1.10質(zhì)控品性能規(guī)定（如有）1.10.1定值質(zhì)控品測量精確度1.10.2均一性1.11生物安全性（如合用）2.檢查辦法檢查辦法的制訂應(yīng)與對應(yīng)的性能指標(biāo)相適應(yīng)。應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的原則檢查辦法。檢查辦法的制訂需確保含有可重現(xiàn)性和可操作性，需要時(shí)明確樣品的制備辦法，必要時(shí)可附對應(yīng)圖示進(jìn)行闡明，文本較大的能夠附錄形式提供。對于體外診療試劑類產(chǎn)品，檢查辦法中還應(yīng)明確闡明采用的參考品/原則品、樣本制備辦法、使用的試劑批次和數(shù)量、實(shí)驗(yàn)次數(shù)、計(jì)算辦法。3.附錄應(yīng)提供所用CRP校準(zhǔn)品的來源、賦值過程的具體溯源性報(bào)告以及測量不擬定度等內(nèi)容。（十一）產(chǎn)品注冊檢查報(bào)告根據(jù)《體外診療試劑注冊管理方法》規(guī)定，初次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在含有對應(yīng)醫(yī)療器械檢查資質(zhì)和承檢范疇的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢測。注冊檢查時(shí)優(yōu)先使用有證參考物質(zhì)，若無法獲取能夠使用公司參考品。（十二）產(chǎn)品闡明書闡明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及解決、實(shí)驗(yàn)辦法、檢測成果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員對的操作、臨床醫(yī)生針對檢查成果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要根據(jù)，因此，產(chǎn)品闡明書是體外診療試劑注冊申報(bào)最重要的文獻(xiàn)之一。產(chǎn)品闡明書的格式應(yīng)符合《有關(guān)公布體外診療試劑闡明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告第17號）的規(guī)定，境外試劑的中文闡明書除格式規(guī)定外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文闡明書的一致性，翻譯力求精確且符合中文體現(xiàn)習(xí)慣。產(chǎn)品闡明書的全部內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的有關(guān)研究成果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的有關(guān)信息。結(jié)合《體外診療試劑闡明書編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定，下面對C反映蛋白定量檢測試劑盒闡明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行具體闡明，以指導(dǎo)注冊申報(bào)人員更合理地完畢闡明書編制。1.【預(yù)期用途】C反映蛋白定量檢測試劑盒用于體外定量檢測血清、血漿、全血中的C反映蛋白濃度，合用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究狀況進(jìn)行確認(rèn)。第二段應(yīng)論述與該注冊產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的臨床適應(yīng)癥及具體背景資料。注：C反映蛋白涉及常規(guī)C反映蛋白（CRP）、超敏CRP（hsCRP），全程C反映蛋白，具體根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)核定。2.【重要構(gòu)成成分】（1）闡明試劑包含重要組分及所用原材料的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息。（2）試劑中不包含但對該項(xiàng)檢測必須的組分，申請人應(yīng)列出有關(guān)試劑/耗材的名稱、貨號及其它有關(guān)信息。（3）試劑盒中不包含質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其它耗材，應(yīng)闡明經(jīng)驗(yàn)證后推薦配合使用的商品化質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其它耗材的制造商、產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品貨號等具體信息；如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)闡明其重要構(gòu)成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，質(zhì)控品應(yīng)有適宜的檢測范疇。（4）應(yīng)注明不同批號試劑盒中各組分可否交換。3.【儲(chǔ)存條件及使用期】試劑的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息作具體介紹。并對開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及效期等條件予以明確。注：保存條件不應(yīng)有含糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃—8℃，使用期12個(gè)月。穩(wěn)定時(shí)限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。4.【樣本規(guī)定】重點(diǎn)明確下列內(nèi)容：（1）樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)與否受臨床癥狀、用藥及進(jìn)食狀況等因素的影響，具體采集部位及類型，詳述具體的操作辦法或列出有關(guān)操作指南文獻(xiàn)以指導(dǎo)使用者（最佳能夠給出具體圖示），盡量減少由于樣本采集或解決不當(dāng)對實(shí)驗(yàn)造成的影響。（2）樣本解決及保存：樣本的保存條件及期限（短期、長久）、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前與否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)限制。（3）樣本的最大可稀釋倍數(shù)。（4）樣本合用的抗凝劑類型及實(shí)驗(yàn)反映溫度。5.【合用機(jī)型】全部合用的儀器型號，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)顧客操作。6.【檢查辦法】具體闡明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)環(huán)節(jié)，涉及：（1）實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢查試劑及樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度及試劑空白等規(guī)定。（2）試劑使用辦法（手工/半自動(dòng)/全自動(dòng)）、注意事項(xiàng)。（3）詳述待測樣品的預(yù)解決辦法、環(huán)節(jié)及注意事項(xiàng)。（4）明確樣本滿足臨床檢測需要的加樣量及觀察時(shí)間。（5）質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制辦法。（6）（7）應(yīng)詳述實(shí)驗(yàn)成果的計(jì)算辦法，以及與國際單位的換算公式（如合用）。7.【參考區(qū)間】應(yīng)注明慣用樣本類型的參考區(qū)間，簡樸介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特性，建議注明下列字樣“由于地理、人種、性別及年紀(jì)等差別，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值區(qū)間”。并簡要闡明參考區(qū)間的擬定辦法。8.【檢查成果的解釋】結(jié)合質(zhì)控品對全部可能出現(xiàn)的成果進(jìn)行合理的解釋。本試劑的檢測成果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其它實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反映等狀況綜合考慮。明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值減少因素，明確闡明對何種條件下需要進(jìn)行重復(fù)檢測，以及在重復(fù)檢測時(shí)看待測樣本可能采用的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。9.【檢查辦法局限性】（1）干擾物質(zhì)及鉤狀效應(yīng)（HOOK效應(yīng)，如合用）對檢測成果的影響。（2）操作時(shí)必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程，精心操作才干得到對的成果，對操作程序作任何修改都可能影響成果。（3）有關(guān)假陰性成果的可能性分析。某些未知成分屏蔽了抗原決定簇使之無法與抗體結(jié)合；C反映蛋白抗原隨著樣本放置時(shí)間的延長和外界溫度上升逐步降解無法被抗體識別；不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及解決、樣本中被測物質(zhì)濃度過低等都有可能造成假陰性成果。10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】闡明該產(chǎn)品的重要性能指標(biāo)。11.【注意事項(xiàng)】應(yīng)最少涉及下列內(nèi)容：（1）有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其它可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、TP-Ab等項(xiàng)目的檢測，但截至現(xiàn)在，沒有任何一項(xiàng)檢測能夠確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源看待。（2）建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境規(guī)定，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。（3）對采集樣本的規(guī)定，建議使用新鮮血液，不建議使用高脂乳糜樣、黃疸、高類風(fēng)濕因子樣本，勿使用溶血樣本，明確樣本的解決方法。明