第三章 藥物的雜質(zhì)檢查-復(fù)習(xí)大綱

第三章

藥物的雜質(zhì)檢查1本章主要學(xué)習(xí)目的：1、掌握藥物的純度概念和一般雜質(zhì)的概念；2、掌握藥物中雜質(zhì)限量計算方法；3、熟悉氯化物、重金屬、砷鹽等雜質(zhì)檢查的原理與注意點；4、理解雜質(zhì)檢查方法的選擇基礎(chǔ)與應(yīng)用。2第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量P97一、藥物的雜質(zhì)與純度二、藥物雜質(zhì)的來源三、藥物雜質(zhì)的分類四、雜質(zhì)的限量3二雜質(zhì)來源

藥物生產(chǎn)過程引入

藥物貯存期間引入二、藥物雜質(zhì)的來源41、按來源可分為2類三、藥物雜質(zhì)的分類2、按毒性可分為2類3、按理化性質(zhì)可分為3類5四、雜質(zhì)的限量1、雜質(zhì)限量定義——在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下，藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示方法:百分表示(%)百萬分表示(ppm)62、雜質(zhì)檢查方法(限量檢查法)

三種檢查方法比較法靈敏度法標(biāo)準(zhǔn)對照法四、雜質(zhì)的限量73、限量計算公式注意:①單位是否統(tǒng)一；②供試品是否有稀釋；③表示方法%或ppm。四、雜質(zhì)的限量8一、氯化物檢查法二、硫酸鹽檢查法三、鐵鹽檢查法四、重金屬檢查法五、砷鹽檢查法六、干燥失重測定法七、水分測定法八、熾灼殘渣檢查法九、易炭化物檢查法十、殘留溶劑測定法十一、溶液顏色檢查法十二、溶液澄清度檢查法第三節(jié)藥物中一般雜質(zhì)的檢查

9一、氯化物檢查法（信號雜質(zhì)）P118

1、原理

利用氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應(yīng)，生成氯化銀白色渾濁液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下產(chǎn)生的氯化銀渾濁程度比較，濁度不得更大。Cl-+Ag+H+AgCl10三、鐵鹽檢查法

（一）硫氰酸鹽法CH.P與USP

（二）巰基醋酸法

BP（靈敏度較高，但試劑較貴。）11（二）重金屬鹽檢查方法第一法：硫代乙酰胺法

適用于溶于水、稀酸、乙醇的藥物（最常用方法）；

第二法：熾灼后檢查法

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的有機(jī)藥物；

第三法：硫化鈉法

適用于難溶于稀酸但能溶于堿性溶液藥物，巴比妥類、磺胺類。以鉛為代表四、重金屬檢查法

12第一法硫代乙酰胺法

1、原理四、重金屬檢查法

133、討論

①

標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液濃度②

溶液的pH③

供試品溶液有顏色時的處理④干擾物的排除方法

四、重金屬檢查法

第一法硫代乙酰胺法

14反應(yīng)式如下：

(一)古蔡氏法（Gutzeit）

五、砷鹽檢查法

15(二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)

silverdiethyldithiocarbamate

砷鹽的限量檢查微量砷鹽的含量測定.五、砷鹽檢查法

16（三）白田道夫法P124五、砷鹽檢查法

（四）次磷酸法P12517十一、溶液顏色檢查法

控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法。

ChP(2005)采用三種方法檢查。第一法目視比色法第二法分光光度法單一波長定量第三法色差計法全波長范圍定量18一、色譜分析法二、光譜法三、熱分析法四、化學(xué)分析法五、物理分析法第三節(jié)特殊雜質(zhì)及雜質(zhì)檢查方法P10419一、色譜分析法(一)薄層色譜法(TLC)(二)高效液相色譜法(HPLC)(三)氣相色譜法(GC)

第三節(jié)特殊雜質(zhì)及雜質(zhì)檢查方法P10420(一)薄層色譜法(TLC)P105

根據(jù)藥物與雜質(zhì)對吸附劑的吸附或?qū)φ归_劑的解析能力不同(Rf值的差異),加以分離和檢查.1.TLC法特點

本法靈敏、簡便、快速；不需特殊的設(shè)備、費用低；分離和鑒定在線(同步)進(jìn)行。第三節(jié)特殊雜質(zhì)及雜質(zhì)檢查方法P104212.薄層色譜法應(yīng)用1）雜質(zhì)對照品法(一)薄層色譜法(TLC)P106

2)供試液自身稀釋對照法

——高低濃度對比法3)雜質(zhì)對照品與供試品溶液自身稀釋對照并用法4)對照藥物法

22(二)高效液相色譜法(HPLC)P1081.內(nèi)標(biāo)法加校正因子測定雜質(zhì)的含量（有雜質(zhì)對照品+內(nèi)標(biāo)物）2.外標(biāo)法測定（有雜質(zhì)對照品）3.加校正因子的主成分自身對照法（有雜質(zhì)對照品）4.不加校正因子的主成分自身對照法(無對照品)——對照TLC高低濃度對比法，作限量檢查。5.峰面積歸一化法——以雜質(zhì)峰面積占總面積的比例不超過一定數(shù)值來限量（不須對照品）第三節(jié)特殊雜質(zhì)及雜質(zhì)檢查方法P10423★★★物理意義是每單位峰面積所代表物質(zhì)的多少.（3）絕對校正因子在一定的操作條件下，組分i的進(jìn)樣量m與峰的面積Ai成正比：絕對校正因子(二)高效液相色譜法(HPLC)P10824絕對校正因子fi的大小主要由操作條件和儀器的靈敏度所決定，既不容易準(zhǔn)確測量，也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)操作條件波動時，fi也發(fā)生變化。故fi無法直接應(yīng)用，定量分析時，一般采用相對校正因子。（4）相對校正因子定義：規(guī)定某一個組分為標(biāo)準(zhǔn)物，計算其他組分的絕對校正因子與此標(biāo)準(zhǔn)物絕對校正因子的比值。(二)高效液相色譜法(HPLC)P108252、HPLC定量計算方法面積歸一化法、內(nèi)標(biāo)法、外標(biāo)法和加校正因子的主成分自身對照法。(二)高效液相色譜法(HPLC)優(yōu)點：歸一化法很直觀，容易接受，計算簡便、準(zhǔn)確，當(dāng)操作條件如進(jìn)樣量、流速等發(fā)生變化時，對計算結(jié)果的影響很小，是一種常用的計算方法。缺點是：必需所有組分都出峰，不適于微量雜質(zhì)的測定。26（2）內(nèi)標(biāo)法當(dāng)只需測定試樣中某幾個組分，或試樣中所有組分不可能全部出峰時，可采用內(nèi)標(biāo)法。內(nèi)標(biāo)法是將一定質(zhì)量的純物質(zhì)(非被測組分的純物質(zhì))作為內(nèi)標(biāo)物，加入到準(zhǔn)確稱取的試樣中，根據(jù)被測物質(zhì)和內(nèi)標(biāo)物的質(zhì)量及其在色譜圖上相應(yīng)峰面積之比，求出被測組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。(二)高效液相色譜法(HPLC)27(三)氣相色譜法(GC)P110

用于藥物中揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查，如藥物中殘留溶劑、農(nóng)藥殘留量等。雜質(zhì)檢查方法：與高效液相色譜法相同的有內(nèi)標(biāo)法、外標(biāo)法和面積歸一化法，不同的有標(biāo)準(zhǔn)溶液加入法。28二、光譜分析法

P111(一)紫外分光光度法（UV）利用藥物與雜質(zhì)紫外特征吸收的差異進(jìn)行檢查；(二)紅外分光光度法（IR）主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查；（三）原子吸收分光光度法（AAS)靈敏度很高的測定方法，廣泛用于超微量元素的分析。29三、熱分析法P113在程序控制溫度的情況下，測定物質(zhì)的物理、化學(xué)變化與溫度關(guān)系的一類儀器分析方法。常用：1.熱重分析(thermogravimetricanalysis,TGA)2.差熱分析(differentialthermalanalysis,DTA)3.差示掃描熱分析(differentialscanningcalorimetry,DSC)30第三章本章作業(yè)1、現(xiàn)依法檢查葡萄糖中的重金屬，含重金屬不得過5ppm，若取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1ml（每1ml相當(dāng)于10ug的Pb），則應(yīng)取供試品多少克？2、古蔡氏法檢查砷鹽的原理是什么?醋酸鉛棉花的作用是什么？3、藥物重金屬檢查中，重金屬以什么為代表？檢查方法共有哪幾種？4、HPLC的定義和其含量分析方法有哪些？31練習(xí)1藥物中氯化物雜質(zhì)檢查，是使該雜質(zhì)在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是（）A.硫酸B.硝酸C.鹽酸D.