2023年ESMO指南解讀：胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤的診治和隨訪

20232023ESMO指南解讀：胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤的診治和隨訪〔〕正文正文2023年62023年6〔EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO〕指南委員會正式公布了《ESMO胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤〔gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP-NENs〕的診治和隨訪指南》[1〔以下簡稱2023版指南〕.2023版指南是在2023版指南公布82023版指南是在2023版指南公布8年后的更版，從流行病學、病理和分子診斷、分期和風險評估、局部病變的治療、進展期病變的治療、隨訪等方面進展了系統(tǒng)說明，且每局部均附有總結性的推舉要點，整體內容較2023版指南有較大變化，本文將對2023版指南進展解讀。2023版指南由來自歐洲不同國家的神經(jīng)內分泌瘤〔s2023版指南由來自歐洲不同國家的神經(jīng)內分泌瘤〔ss領域多個專業(yè)的7的治理供給了關鍵的推舉建議，對每局部推舉的證據(jù)級別和推舉等級均進展了標注〔如適用〕〔表1〕[22023版指南的前言中指出，盡管標題為GEP-NENs指南，但其主要關注點是散發(fā)性小腸NENs〔smallintestinalNENsSI-NENs〕和胰腺NENs〔pancreaticNENs，Pan-NENs〕的診治，由于這是晚期GEP-NENs中最常見的類型；其他胃腸道來源的NENs的處理均應遵循同樣的原則。發(fā)病率和流行病學1997~2023年GEP-NENs的發(fā)病率增加超過6NENs相比，局限性或局部進展NENs發(fā)生率增加更多。依據(jù)美國國〔surveillance，epidemiology，andepidemiology，andendresults，SEER〕數(shù)據(jù)庫，美國GEP內分泌瘤〔neuroendocrinetumors，NETs〕的年發(fā)病率估量為3.56/10萬[3〔1.33～2.33〕/10萬[4來源于不同國家或區(qū)域的登記資料，且多為回憶性，之間存在差異。大多數(shù)NENs為分化良好的NETs且為散發(fā)性的，男性略多于女性且預后較差大多數(shù)NENs為分化良好的NETs且為散發(fā)性的，男性略多于女性且預后較差。需留意多發(fā)性內分泌腫瘤1型〔multiple endocrineneoplasiatype 1，MEN1〕、原發(fā)于胰腺的 VHL〔vonHippel-Lindau〕、結節(jié)性硬化癥〔tuberous sclerosis complex，TSC〕和神經(jīng)纖維瘤病等遺傳相關性疾病，這些腫瘤多為多器官受累，MEN1和VHL與遺傳相關的比率約為 5%[5]全基因組測序顯示 17%的散發(fā)性Pan-NETs攜帶包括DNA修復基因〔如MUTYH、CHEK2、在內的胚系突變[6推舉要點· 雖然大多數(shù) NENs是散發(fā)性的，但需留意有無遺傳背景因素，特別是在推舉要點· 雖然大多數(shù) NENs是散發(fā)性的，但需留意有無遺傳背景因素，特別是在Pan-NETs中?！?多發(fā)性內分泌腫瘤〔甲狀旁腺功能亢進和/或垂體腫瘤〕患者，有NENs家族史或相關疾病史者，具有疑似遺傳疾病特征者，以及年齡＜40歲的胃泌素瘤患者均應考慮行基因檢測〔Ⅳ/A〕。/分子生物學2023版指南承受了世界衛(wèi)生組織〔WorldHealthOrganization，WHO〕2023年和2023年GEP-NENs的分類標準[7,8]〔表2〕。肽類激素如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和血清素等的特異性染色，可用于確定激素相關臨床病癥的來源，但免疫組化結果與臨床病癥有時并不完全全都，由于無功能 NENs〔non-functioning NENs，〕也可以合成生物活性物質。當 Ki-67指數(shù)與核分裂象分級不全都時，應就高不就低。無法行 SSTR功能顯像檢查時，可以進展免疫組化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突變可用于區(qū)分NET3和神經(jīng)內分泌癌〔es s〔表3推舉要點病理診斷報告中需要包括形態(tài)學、腫瘤分級、嗜鉻蛋白 A〔chromograninA，CgA〕和突觸素〔Syn〕等免疫組化染色。依據(jù)臨床需要選擇行 SSTR或肽類激素等的特異性染色，以及是否使用某些分子標志物進展診斷。分期和風險評估疾病分期和腫瘤分級是兩項主要的獨立預后指標且應進展持續(xù)評估〔Ⅲ/A〕，歐洲神經(jīng)內分泌腫瘤學會〔EuropeanNeuroendocrineTumourSociety，ENETS提出的GEP-NETs的TNM分期已被國際抗癌聯(lián)盟〔UnionforInternationalCancerControl，UICC〕/美國癌癥聯(lián)合會〔AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC〕承受，對于全部的對于全部的NECs后有關，后有關，Pan-NETs或原發(fā)于結直腸的 NETs的預后較SI-NETs差。CT〔magneticresonanceimaging，MRICT〔magneticresonanceimaging，MRI〕在檢出肝、骨、腦等病灶方面均優(yōu)于CT。對于CT或MRI均無法明確的肝臟病灶，超聲造影〔contrast-enhancedultrasound，CEUS〕有時不失為一種很好的檢查方法。內鏡超聲〔endoscopic ultrasound，EUS〕是目前診斷Pan-NETs的最正確成像方法，靈敏度為86%〔82～93特異度為92%〔86～95〕[10]，且可通過 EUS進展胰腺病灶穿刺活檢明確病理診斷。術中超聲有助于胰腺和肝臟病灶的檢出和定位， 對于診斷為MEN1的患者術中胰腺病灶切除前必需進展超聲檢查。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段，首次將 64CuSSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段，首次將 64Cu標記生長抑素類似物〔somatostatin analogues，SSA〕的正電子放射斷層成像〔positronemissiontomography 64Cu、18F標記的SSA-PET-CT可以區(qū)分出絕大多數(shù)的 NET病灶，并可用于疾病分期、術前影像學評估和疾病再分期〔Ⅳ/A〕[11進展PET-CT檢查時，可以承受SSTR閃耀成像〔SSTRscintigraphy，SRS〕，但靈敏度降低〔Ⅳ/B〕，SRS應包括單光子放射計算機斷層〔single-photonemissioncomputedtomography斷層掃描。PET-CT 對于淋巴結、骨、腹膜病變及原發(fā)部位不明腫瘤的檢出率更高。的檢出率更高。68Ga-DOTA-SSA-PET-CT 檢出NETs的靈敏度為92%〔64～100〕，特異度為95%〔83～100〔64～100〕，特異度為95%〔83～100〕，檢出Pan-NETs和SI-NETs的靈敏度為928397% ～100% 和92% ～ 100%[12] 。18F- 脫 氧葡 萄 糖〔18F-fluoro-deoxy-glucose 18F-FDG〕-PET-CT 更有利于評估NENsG3和Ki-67指數(shù)較高的G2，這類腫瘤通常有更高的葡萄糖代謝和更少的SSTR表達，在低級別 NETs中則相反，假設FDG-PET-CT顯示攝取陽性提示 對于全部G2級以上NENs患者同時行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA〔C T檢查可能獲得最正確的診斷和預后信息，但需考慮個體的經(jīng)濟承受力量〔Ⅳ/C〕。推舉要點·TNM分期和腫瘤分級是兩項主要的獨立預后因素，應持續(xù)進展評估〔Ⅲ/A〕。·全身推舉要點·TNM分期和腫瘤分級是兩項主要的獨立預后因素，應持續(xù)進展評估〔Ⅲ/A〕?！と鞸STR成像檢查應作為腫瘤分期、術前評估和再分期的一局部〔Ⅳ/A〕。·推舉使用68Ga/18F/64CuSSTR-PET-CT，假設無條件，也可以使用SRS〔Ⅳ/B〕。·SRS應包括SPECT橫斷面成像?！τ诟无D移病灶，MRI優(yōu)于CT，對于肺部病灶建議行 CT檢查〔Ⅲ/A〕?！DG-PET在NENs中是可選檢查，應個體化評估，平衡潛在優(yōu)勢和經(jīng)濟本錢〔Ⅳ/C〕。局部/局部進展期病變的處理/局部進展期NETG1和G2，手術切除是首選的治療方法。在功能性NETs中，應在任何局部干預措施開頭之前，對臨床病癥進展掌握〔Ⅳ/A〕。Pan-NETs局部Pan-NETs的術前評估應留意腫瘤大小、是否存在非特異性病癥、有無功能、病灶的具體部位和有無局部侵害等〔圖 1〕。腫瘤長徑＜腫瘤長徑＜2cm無病癥的無功能 Pan-NETs〔NF-Pan-NETs〕可以選擇觀看等待而無需馬上手術，但由于缺乏前瞻性爭論和后續(xù)隨訪結果，所以2023版指南認為對這一策略應持慎重態(tài)度。目前，對于偶然覺察的腫瘤長徑≤2cm的Pan-NETs病灶，可以承受每年1質量影像學檢查進展觀看，伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十選擇觀看等待而無需馬上手術，但由于缺乏前瞻性爭論和后續(xù)隨訪結果，所以2023版指南認為對這一策略應持慎重態(tài)度。目前，對于偶然覺察的腫瘤長徑≤2cm的Pan-NETs病灶，可以承受每年1質量影像學檢查進展觀看，伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術的老年患者，可以考慮觀看等待〔Ⅳ/B〕[14侵害征象〔如主胰管擴張和 /或消滅黃疸和/或疑心淋巴結受累〕的年輕患者，應行標準胰腺切除術和淋巴結清掃術，但有局部剜除或胰腺局部切除指征者，可考慮行保存胰腺組織的手術方式，同樣可以延長生存。此外，對于有功能的Pan-NETs術切除。腫瘤長徑＞2cm的Pan-NETs推舉標準胰腺切除術〔胰十二指腸切除術或胰腺遠端切除術〕聯(lián)合區(qū)域淋巴結切除術〔Ⅳ/A〕。局部剜除適用于腫瘤長徑＜ 2cm有功能的Pan-NETs〔如胰島素瘤〕，以及局部經(jīng)選擇的有觀看等待禁忌證的NF-Pan-NETs。對于胰腺局部病灶較大和/對于胰腺局部病灶較大和/或高級別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術切除〔Ⅳ/A〕，可以考慮關心治療，但缺乏相關證據(jù)。4.2SI-NETs根治性切除手術可以降低 SI-NETs4.2SI-NETs根治性切除手術可以降低 SI-NETs引發(fā)腸道并發(fā)癥〔腸梗阻和局部缺血〕的發(fā)生風險，并且可以改善預后，建議同時行腸系膜淋巴結清掃術〔至少8個淋巴結〕[15〔Ⅳ/A〕〔圖2〕。推舉要點局部或局部進展期 G1和G2NET，手術是首選治療方法。在進展任何干預前，需要對功能活潑的腫瘤進展藥物治療〔Ⅳ /A〕。對于腫瘤長徑≤2cm的NF-Pan-NETs，建議承受等待觀看策略，每年進展高質量影像學檢查監(jiān)測隨訪〔Ⅳ /B〕。Pan-NETs病灶＞2cm時，淋巴結轉移的風險增加，因此，推進展標準胰腺切除術〔胰十二指腸切除術或胰腺遠端切除術〕聯(lián)合區(qū)域淋巴結清掃術〔Ⅳ/A〕。對于局部病灶較大和/或高級別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術〔Ⅳ/A〕。MEN1綜合征中的NF-Pan-NETs通常比較穩(wěn)定或生長緩慢，因此，當腫瘤長徑≤2cm時，可以考慮觀看等待策略〔Ⅳ /A〕。當需要手術時，只要可行，建議承受微創(chuàng)方法〔Ⅳ /B〕?！ぁぞ窒扌?SI-NETs 行根治性切除時，推舉同時行腸系膜淋巴結清掃〔Ⅳ/A〕?！并?A〕。·局部進展期SI-NETs，建議行手術切除，由于大的腸系膜腫物可導致急性或慢性腸梗阻和/或局部/布滿性腸缺血〔Ⅴ/B〕。5 5 進展期/轉移性病變的治理5.1 轉移性病變的手術治療大局部GEP-NENs生物學行為相比照較惰性，手術在轉移性疾病中也能發(fā)揮作用[16GEP-NETs患者，假設轉移病灶僅在或主要累及肝臟，認真評估腫瘤分級、肝轉移病灶分布和原發(fā)部位后，可以選擇手術治療；已發(fā)生腹腔外轉移以及高級別5.1 轉移性病變的手術治療大局部GEP-NENs生物學行為相比照較惰性，手術在轉移性疾病中也能發(fā)揮作用[16GEP-NETs患者，假設轉移病灶僅在或主要累及肝臟，認真評估腫瘤分級、肝轉移病灶分布和原發(fā)部位后，可以選擇手術治療；已發(fā)生腹腔外轉移以及高級別術[17]〔Ⅳ/B〕。進展期或轉移性 NEC是手術確實定禁忌證〔Ⅳ/A〕,而NETG3可以考慮手術。GEP-NETs伴肝轉移行根治性切除術〔R0，R1〕后5年生存率可達 85%[16]，當肝轉移多發(fā)且不行切除時，姑息性切除的作用存在爭議；在行姑息性手術前，原發(fā)部位和是否存在相關病癥是需要考慮的重要因素。為了預防腸梗阻或腸缺血相關并發(fā)癥，晚期SI-NETs可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除〔Ⅳ /C〕，但Ⅳ期患者小腸原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存在爭議，預防性原發(fā)病灶切除可能不能延長生存期[18類癌綜合征或有功能的Pan-NETs[如胰島素瘤和VIP〔vasoactiveintestinalpeptideoma〕]，減瘤手術可以減輕相關病癥〔Ⅳ /B〕。但是，對于進展期 但是，對于進展期 GEP-NETs，無論是原發(fā)病灶切除還是減瘤手術，是否有潛在的生存獲益仍存爭議。是否有潛在的生存獲益仍存爭議。對于不行切除的肝轉移，肝移植可能是較好的選擇，但需要遵循下述原則：無肝外轉移，病理學證明分化好的NET〔G1/G2，Ki-67指數(shù)＜10%對于不行切除的肝轉移，肝移植可能是較好的選擇，但需要遵循下述原則：無肝外轉移，病理學證明分化好的NET〔G1/G2，Ki-67指數(shù)＜10%〕，原發(fā)病灶已切除，肝轉移＜ 50%肝臟體積，移植前至少6個月經(jīng)治療后病灶穩(wěn)定，年齡＜60〔Ⅳ/B〕肝移植后5年生存率可達69.0～97.2[19驗的多學科團隊〔multidisciplinaryteam，MDT〕慎重爭論，認真評估其他可選治療手段。對于手術不能根治切除的肝轉移，可以考慮肝動脈栓塞或局部消融治療；手術切除聯(lián)合術中射頻消融〔 radiofrequency對于手術不能根治切除的肝轉移，可以考慮肝動脈栓塞或局部消融治療；手術切除聯(lián)合術中射頻消融〔 radiofrequencyablation ，RFA〕可以到達根治性手術的目的，并可以保存足夠的肝功能。5.2 關心治療由于缺乏前瞻性隨機臨床爭論數(shù)據(jù)，所以不推舉NET5.2 關心治療由于缺乏前瞻性隨機臨床爭論數(shù)據(jù)，所以不推舉NETG1/G2行術后關心治療〔Ⅳ/A〕。但是，對于NEC療〔Ⅴ/C〕。5.3 藥物治療系統(tǒng)性治療的目的是掌握腫瘤相關的臨床病癥和腫瘤生長〔Ⅰ5.3 藥物治療系統(tǒng)性治療的目的是掌握腫瘤相關的臨床病癥和腫瘤生長〔Ⅰ/A〕。5.3.1 掌握病癥的治療SSA〔長效奧曲肽或蘭瑞肽〕為功能性 NETs的標準一線治療，可以改善70%～80%的類癌綜合征病癥〔潮紅和腹瀉〕〔Ⅰ /A〕，主要的藥物不良反響是短暫的胃腸道病癥〔腹瀉、腹部不適、腸胃脹氣和惡心等〕。對于治療后病癥無好轉或連續(xù)加重的患者，可以增加 SSA給藥劑量或縮短用藥間隔〔可以每 3周甚至每2周1次〕[20]〔Ⅳ/C〕，但缺乏前瞻性爭論證據(jù)。短效奧曲肽皮下注射可用于病癥間歇性加重的補救治療。常規(guī)治療失敗時，可以考慮使用長效帕瑞肽[21固時，可以承受α干擾素〔interferon-α，IFNα〕聯(lián)合SSA作為二線治療〔Ⅱ/B〕[22〔圖3〕?？诜彼崃u化酶抑制劑特羅司他乙酯是血清素合成限速酶，爭論表口服色氨酸羥化酶抑制劑特羅司他乙酯是血清素合成限速酶，爭論表明其可以削減腸蠕動[23SSA明其可以削減腸蠕動[23SSA治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者〔用法：250mg，每天3〕，并可與SSA聯(lián)合使用〔Ⅰ/A〕。應當留意的是，肽受體放射性核素治療〔petide receptorradionuclidetherapy，PRRT〕治療期間或之后，胰島素瘤引起的低血糖或類癌綜合征的腹瀉病癥可能會發(fā)生惡化，需要親熱關注〔Ⅳ/A〕。對于難治性類癌綜合征，選擇增加SSA劑量還是SSA聯(lián)合其他治療〔如特羅司他乙酯、 IFN-α、PRRT〕，需要更多的爭論數(shù)據(jù)。對于轉移性胰島素瘤或疾病進展時的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司〔everolimus〕治療，但歐洲藥物治理局〔EuropeanMedicines 對于轉移性胰島素瘤或疾病進展時的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司〔everolimus〕治療，但歐洲藥物治理局〔EuropeanMedicines Agency，EMA〕或美國食品和藥物治理局〔FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA〕均未批準該適應證〔Ⅳ /B〕。其他控制病癥的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉移性胰島素瘤，質子泵抑制劑〔protonpumpinhibitor，PPI〕可以長期掌握轉移性胃泌素瘤的病癥。SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的標準治療。對于SSA治療無效的功能性 Pan-NETs，PRRT是有效的控制病癥的方法[245.3.2抗增殖治療目前還缺乏對治療選擇的推測因素，如何選擇治療與腫瘤病理和臨床特征、病變范圍、生物學行為和SSA受體顯像結果有關；此外，藥物的序貫使用還受其療效、患者的伴隨疾病和不同國家藥物可及性的影的序貫使用還受其療效、患者的伴隨疾病和不同國家藥物可及性的影響。治療包括生物治療〔SSAIFN-響。治療包括生物治療〔SSAIFN-α〕、靶向藥物哺乳動物雷帕霉素靶蛋白〔mammaliantargetofrapamycin ，mTOR〕抑制劑依維莫司、多靶點酪氨酸激酶抑制劑〔 tyrosinekinaseinhibitors，TKI〕舒尼替尼和化療。這些治療方案均無法治愈腫瘤，但疾病穩(wěn)定的持續(xù)時間卻不同，取決于不同的預后因素，包括腫瘤的分級、侵害范圍和進展程度等。SSTR 陽性，SSTR 陽性，生長緩慢且 Ki-67 指數(shù)≤10%的晚期胃腸道〔gastrointestinal，GI〕和Pan-NETs，推舉使用 SSA掌握腫瘤生長〔Ⅰ/A〕，腫瘤負荷可能影響初始治療選擇。 NETG1和/或腫瘤負荷小〔肝轉移病灶＜10%肝體積以及無肝外轉移〕，且疾病穩(wěn)定者，可以考慮觀看等待〔Ⅳ/A〕。IFNα可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者〔Ⅳ/B〕。推舉依維莫司用于化療或未化療過的進展期Pan-NETs G1/G2和明確進展的無功能GI推舉依維莫司用于化療或未化療過的進展期Pan-NETs G1/G2和明確進展的無功能GI或肺NETs〔Ⅰ/A〕。功能性Pan-NETs可以考慮SSA[25。依維莫司常見不良反響包括口腔黏膜炎〔＞60〕、腹瀉〔～30〕、疲乏〔～30〕、感染〔20～29〕、肺炎〔12～16〕和高血糖〔10～13〕，約60[26。推舉舒尼替尼用于進展期 推舉舒尼替尼用于進展期 Pan-NETs的治療〔Ⅰ/A〕，由于缺乏數(shù)據(jù)，舒尼替尼在Pan-NECs中目前沒有適應證。最常見不良反響包括腹瀉〔59舒尼替尼在Pan-NECs中目前沒有適應證。最常見不良反響包括腹瀉〔59%〔45%〔34%〔34%和疲乏〔32%〕，〔%〔%〔%。2023 版指2023 版指南中提到了我國自主研發(fā)的 TKI 藥物索凡替尼〔surufatinib〕治療非胰腺來源 NETs 中國患者的Ⅲ期研究〔SANET-ep〕結果[275.4 全身化療推舉化療用于進展期Pan-NETs 和任一部位的進展期NENG3〔Ⅱ/A〕，爭論結果說明分化好的非胰腺來源消化道NETs的化療效果不佳，對于局部晚期或轉移性分化好的G1/G2GI-NETs 客觀緩解率5.4 全身化療推舉化療用于進展期Pan-NETs 和任一部位的進展期NENG3〔Ⅱ/A〕，爭論結果說明分化好的非胰腺來源消化道NETs的化療效果不佳，對于局部晚期或轉移性分化好的G1/G2GI-NETs 客觀緩解率〔overall response rateORR〕為11.5〔5.8～17.2〕[28因此，對這類腫瘤不推舉化療〔Ⅱ /C〕。但腫瘤快速進展，Ki-67指數(shù)為15～20G2NET可能從化療中獲益，但需個體化考慮〔圖4〕。鏈脲霉素〔streptozotocin，STZ聯(lián)合5-氟尿嘧啶〔5-fluorouracil，5-FU〕化療始終是晚期 G1/G2Pan-NETs的一線推舉〔Ⅱ/A〕，但國內沒有STZ〔temozolomide，TEM〕單藥或TEM聯(lián)合卡培他濱〔CAPTEM作為晚期Pan-NETs的治療〔Ⅱ/B〕，但O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶〔O-6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT〕的表達或啟動子甲基化能否推測TEM的療效存在爭議[29,30]。轉移性高級別小細胞或大細胞NEC/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進展一線化療〔Ⅲ/A〕，早期治療對預后至關重要。二線治療沒有明確方案，TEM單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮〔Ⅳ/B〕NETG3〔通常Ki-67指數(shù)＜55%承受順鉑為根底方案的 明顯低于分化差的 NEC，所以不推舉用于 NETG3〔Ⅳ/C〕，對于這局部患者可以考慮 TEM、靶向藥物、PRRT〔針對經(jīng)篩選的患者〕等治療方案〔圖4〕。5.5PRRTPRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達的進展期NETs〔需要全部病灶均為陽性標記的相比，越來越受到青睞，由于其腎毒性更低，且有可能進展閃耀造影和劑量177Lu-DOTATATE推舉用于中腸NETs和Pan-NETs〔Ⅰ/A〕。NETG3患者可考慮PRRT治療〔Ⅳ/C〕，但需慎重選擇患者。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能消滅不行逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30發(fā)生1/2級長期的腎損傷。推舉要點Ⅳ期GEP-NETs患者假設主要表現(xiàn)為肝轉移，經(jīng)認真評估腫瘤分級、肝轉移病灶分布和原發(fā)部位后，可選擇手術治療〔Ⅳ /B〕。假設已有腹腔外轉移和高級別 ，不建議進展直接手術〔Ⅳ/B〕。進展期NEC是選擇直接手術治療確實定禁忌證〔Ⅳ /A〕。姑息性原發(fā)灶切除可以預防進展期 SI-NETs 關的并發(fā)癥〔Ⅳ/C〕；對于Ⅳ期患者，原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存爭議。為減輕轉移性功能性 SI-NETs患者的病癥，可以進展減瘤手術〔Ⅳ/B〕?！ぁひ蚣に胤置谶^多引起相關病癥無法有效掌握的晚期Pan-NETs以考慮減瘤手術〔Ⅳ/B〕，但一般不建議用于 Ki-67＞10%的患者〔Ⅳ/B〕。·肝移植對于某些不行切除的經(jīng)認真選擇的肝轉移患者可能是一種有效的治療手段〔Ⅳ/B〕。·對于可切除的肝轉移患者，針對肝轉移病灶的局部治療可以作為肝轉移切除手術的替代療法〔Ⅴ 以考慮減瘤手術〔Ⅳ/B〕，但一般不建議用于 Ki-67＞10%的患者〔Ⅳ/B〕?！じ我浦矊τ谀承┎恍星谐慕?jīng)認真選擇的肝轉移患者可能是一種有效的治療手段〔Ⅳ/B〕。·對于可切除的肝轉移患者，針對肝轉移病灶的局部治療可以作為肝轉移切除手術的替代療法〔Ⅴ /C〕?！ETG1/G2根治術后無關心治療指征〔Ⅳ/A〕，NEC可以考慮采用以鉑類為根底的關心化療〔Ⅴ /C〕。·血管栓塞治療和局部消融治療是肝轉移的有效治療手段，也可以結合其他全身治療或手術治療。治療方式的選擇取決于肝轉移的轉移程度、血管強化狀況、肝受累區(qū)域的定位以及術者的力量等〔Ⅴ/C〕?！すδ苄訬ETs應在SSA治療后行局部治療，以進一步改善對激素癥狀的掌握，防止并發(fā)癥〔如血清素分泌導致的類癌危象〕〔Ⅳ/A〕?！τ趦H限于肝臟的 NF-NETs患者，可以考慮承受局部治療作為全身治療的替代方案〔Ⅳ/B〕?！惺苋碇委焷碚莆漳[瘤相關病癥和腫瘤的生長〔Ⅰ/A〕。·SSA是類癌綜合征和一些罕見功能性Pan-NETs〔如VIP瘤、胰高糖素瘤〕患者的標準一線治療〔Ⅰ /A〕?！τ陬惏┚C合征相關的難治性腹瀉患者，推舉特羅司他乙酯作為SSA的補充治療〔Ⅰ/A〕?！ぁτ陔y治性類癌綜合征，增加SSA劑量可以改善病癥〔Ⅳ/C〕，也可以使用IFNα，但耐受性較差〔Ⅱ/B〕?！ぴ谶M展性疾病中，PRRT可能對類癌綜合征的腹瀉掌握有明顯療效〔Ⅱ/B〕。·PRRT治療后可能會很快消滅因激素分泌導致的危象，需要親熱關注并予以適宜的治療〔Ⅳ/C〕。也可以使用IFNα，但耐受性較差〔Ⅱ/B〕?！ぴ谶M展性疾病中，PRRT可能對類癌綜合征的腹瀉掌握有明顯療效〔Ⅱ/B〕?！RRT治療后可能會很快消滅因激素分泌導致的危象，需要親熱關注并予以適宜的治療〔Ⅳ/C〕?！た乖鲋持委熓侄蔚倪x擇取決于腫瘤的病理和臨床特征、腫瘤的范圍、生物學行為以及 SSA功能顯像結果?！τ贙i-67指數(shù)＜2%、腫瘤負荷較低且疾病穩(wěn)定的患者，可承受觀看等待策略〔Ⅳ/A〕，特別是長期預后良好的SI-NETs?！τ谕砥?、生長緩慢、Ki-67指數(shù)不超過10SSTR陽性的GI和Pan-NETs，推舉SSAs作為一線治療〔Ⅰ/A〕；SSTR陽性通常作為用藥指征，但并不能推測療效?！τ谥委熀筮M展或 SSTR功能顯像陰性的 NETs，可以考慮IFN-α作為抗增殖治療，特別是對可選治療較少的中腸NETs〔Ⅳ/B〕?！ね婆e依維莫司用于無論是否既往承受過化療的Pan-NETG1/G2患者，以及進展期無功能 GI和肺NETs〔Ⅰ/A〕?！τ谛∧cNETs，建議在PRRT治療后使用依維莫司〔Ⅴ/A〕，治療挨次需要進一步爭論，目前也缺乏明確的療效推測因子?！げ煌婆e以抗增殖為目的的 SSA聯(lián)合依維莫司治療〔Ⅱ/D〕。·進展期Pan-NETs也可以承受舒尼替尼治療〔Ⅰ /A〕?！ぁこR床試驗外，不推舉舒尼替尼和依維莫司用于NEC的治療〔Ⅴ/E〕?！ね婆e全身化療用于進展期Pan-NETs和任何原發(fā)部位的 NENG3〔Ⅱ/A〕?！ね婆eSTZ/5-FU用于進展期G1/G2Pan-NETs伴不行切除肝轉移/E〕。·推舉全身化療用于進展期Pan-NETs和任何原發(fā)部位的 NENG3〔Ⅱ/A〕?！ね婆eSTZ/5-FU用于進展期G1/G2Pan-NETs伴不行切除肝轉移和/或其他遠處轉移的患者〔Ⅱ /A〕?！ね婆eTEM單藥或聯(lián)合卡培他濱作為 Pan-NETs的替代化療方案〔Ⅱ/B〕?！と砘熞餐婆e用于無腫瘤進展但病灶較大的Pan-NETs〔Ⅱ/B〕。·推舉順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷用于NEC的一線治療〔Ⅲ/A〕。目前尚無明確的二線治療方案，F(xiàn)OLFIRI 方案〔伊立替康/亞葉酸鈣/5-FU〕，F(xiàn)OLFOX方案〔奧沙利鉑/亞葉酸鈣/5-FU〕和CAPTEM±貝伐珠單抗等可以考慮〔Ⅳ /B〕?！げ煌婆e順鉑/依托泊苷用于NET的治療，由于療效欠佳〔Ⅳ /C〕?！げ煌婆e全身化療用于分化良好、生長緩慢的胃腸道NETs〔Ⅱ/C〕；但對于短期內快速進展或 Ki-67指數(shù)較高接近于NETG3的G2患者可以考慮〔Ⅴ/C·對于SSA治療后進展的中腸 NETs，假設符合PRRT的治療指征，推舉PRRT作為二線治療〔Ⅰ/A〕?！ね婆e177Lu-DOTATATE 用于進展期中腸 NETs〔Ⅰ/A〕和進展期Pan-NETs的治療〔Ⅲ/A〕?！?對于Pan-NETs，PRRT應用