第8章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)

第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生命與非生命物質(zhì)最顯著的區(qū)別在于生命是一個(gè)完整的自然的信息處理系統(tǒng)。一方面生物信息系統(tǒng)的存在使有機(jī)體得以適應(yīng)其內(nèi)外部環(huán)境的變化，維持個(gè)體的生存；另一方面核酸和蛋白質(zhì)信息在不同世代間傳遞維持了種族的延續(xù)。生命現(xiàn)象是信息在同一或不同時(shí)空傳遞的現(xiàn)象，生命的進(jìn)化實(shí)質(zhì)上就是信息系統(tǒng)的進(jìn)化。FUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATIONGenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponses第一節(jié)概述一、細(xì)胞通訊定義：細(xì)胞通訊是指細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。（一）細(xì)胞通訊的方式細(xì)胞以三種方式進(jìn)行通訊

-細(xì)胞間隙連接

-膜表面分子接觸通訊

-化學(xué)通訊（分泌化學(xué)信號(hào)）兩個(gè)相鄰的細(xì)胞以連接子（connexon）相聯(lián)系。連接子中央為直徑1.5nm的親水性孔道。允許小分子物質(zhì)如Ca2+、cAMP通過(guò)，有助于相鄰?fù)图?xì)胞對(duì)外界信號(hào)的協(xié)同反應(yīng)，如可興奮細(xì)胞的電耦聯(lián)現(xiàn)象（電緊張突觸。1.細(xì)胞間隙連接2.膜表面分子接觸通訊即細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）。如：精子和卵子之間的識(shí)別，T與B淋巴細(xì)胞間的識(shí)別。細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細(xì)胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能，可分為4類。3.化學(xué)通訊內(nèi)分泌：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。旁分泌：信號(hào)分子通過(guò)擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。

①各類細(xì)胞因子(如表皮生長(zhǎng)因子)；②氣體信號(hào)分子（如：NO）。自分泌：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。突觸信號(hào)發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于特定的靶細(xì)胞。特點(diǎn)：①低濃度10-8~10-12M，②全身性，③長(zhǎng)時(shí)效。化學(xué)通訊的作用方式內(nèi)分泌

旁分泌自分泌細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）：細(xì)胞之間通過(guò)細(xì)胞表面的信息分子相互作用，引起細(xì)胞反應(yīng)的現(xiàn)象。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）：指外界信號(hào)（如光、電、化學(xué)分子）作用于細(xì)胞表面受體，引起胞內(nèi)信使的濃度變化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。（二）細(xì)胞識(shí)別與信號(hào)通路1、細(xì)胞信號(hào)分子①特異性；

特點(diǎn)②高效性；③可被滅活。（三）細(xì)胞的信號(hào)分子與受體種類：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物。

迄今在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)信號(hào)分子，能進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶，參與生理或病例過(guò)程。脂溶性信號(hào)分子：可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。水溶性信號(hào)分子：不能穿過(guò)靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，所以這類信號(hào)分子又稱為第一信使（primarymessenger）。根據(jù)信號(hào)分子的溶解性：如甾類激素和甲狀腺素如神經(jīng)遞質(zhì)第一信使:神經(jīng)遞質(zhì)、激素等

第二信使（secondarymessenger）：

主要有cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。*第二信使的作用：信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大、分子開關(guān)。2、受體（receptor）：受體是能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，至少包括兩個(gè)功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。受體的特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。分為：細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）細(xì)胞表面受體（cellsurfacereceptor）細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng)不僅取決于其受體的特異性，而且與細(xì)胞的固有特征有關(guān)。–相同的信號(hào)可產(chǎn)生不同的效應(yīng):如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細(xì)胞分泌。–有時(shí)不同信號(hào)產(chǎn)生相同的效應(yīng)，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進(jìn)肝糖原降解而升高血糖。第二節(jié)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體超家族的本質(zhì)是依賴于激素激活的基因調(diào)控蛋白。這類受體一般都含有三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：例：類固醇激素、維D、視黃酸和甲狀腺素的受體。二、NO作為氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合L-精氨酸NO合酶NO↑+L-瓜氨酸血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元是NO的生產(chǎn)細(xì)胞（相應(yīng)的效應(yīng)：血管平滑肌舒張和大腦的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)）。NO：自由基性質(zhì)的氣體，具有脂溶性，可快速擴(kuò)散透過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜，到達(dá)臨近靶細(xì)胞發(fā)揮作用。硝酸甘油可用于治療心絞痛第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)*膜表面受體主要有三類：–①離子通道型受體（ion-channel-linkedreceptor）；–②G蛋白耦聯(lián)型受體（G-protein-linkedreceptor）；–③酶耦聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）。*第一類存在于可興奮細(xì)胞。后兩類存在于大多數(shù)細(xì)胞，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的早期表現(xiàn)為激酶級(jí)聯(lián)（kinasecascade）事件，即為一系列蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化，籍此使信號(hào)逐級(jí)傳送和放大。G蛋白：即trimericGTP-bindingregulatoryprotein。組成：αβγ三個(gè)亞基，α和γ亞基屬于脂錨定蛋白。作用：分子開關(guān)，α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的ATP水解，恢復(fù)無(wú)活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP增強(qiáng)。一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)域激活G蛋白--GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(GTP-bindingregulatoryprotein)

G蛋白的無(wú)活性狀態(tài)：G蛋白-GDP

G蛋白的活性狀態(tài)：G蛋白-GTPG蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體；②味覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)感受器。相關(guān)信號(hào)途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。GTP-bindingregulatoryprotein二、G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路1、cAMP為第二信使的信號(hào)通路首要效應(yīng)酶為腺苷酸環(huán)化酶，通過(guò)該酶活性的變化調(diào)節(jié)靶細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP的水平，進(jìn)而影響信號(hào)通路的下游事件。通過(guò)調(diào)節(jié)cAMP的濃度，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)。主要組分：5個(gè)①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）；②活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）；（與GDP結(jié)合）③腺苷酸環(huán)化酶：③腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase

④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。DegredationofcAMP

⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號(hào)的作用。激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄

（二）磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路胞外信號(hào)分子+細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C(PLC)，PIP2IP3+DAGIP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)源Ca2+到細(xì)胞溶質(zhì)。蛋白激酶C底物蛋白磷酸化活化Na+/H+交換引起細(xì)胞內(nèi)PH升高PIP2DGIP3效應(yīng)酶蛋白激酶C1、離子通道耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控*受體本身為離子通道，即配體門通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)。*分為：

陽(yáng)離子通道:如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；陰離子通道:如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。（三）G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道的調(diào)控ChemicalsynapseAcetylcholinereceptor2、其它G蛋白偶聯(lián)型受體化學(xué)感受器中的G蛋白氣味分子與受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽(yáng)離子通道，引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，形成嗅覺(jué)或味覺(jué)視覺(jué)感受器中的G蛋白黑暗時(shí)視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉通道開放，鈉內(nèi)流，膜去極