第八章 合成設(shè)計(jì)原理N

第8章合成設(shè)計(jì)原理藥物合成反應(yīng)與設(shè)計(jì)OrganicSynthesis2藥物合成反應(yīng)與設(shè)計(jì)8.1歷史的回顧

有機(jī)合成之父——伍德沃德先后合成了奎寧、膽固醇、可的松、葉綠素、利血平和維生素B12等一系列復(fù)雜有機(jī)分子和有機(jī)配體配合物，為有機(jī)合成作出了巨大貢獻(xiàn)。他說(shuō)過(guò)：在上帝創(chuàng)造的自然界的旁邊化學(xué)家又創(chuàng)造了另一個(gè)世界(R.B.Woodward,美國(guó))3藥物合成反應(yīng)與設(shè)計(jì)有機(jī)合成歷史回顧(1828-1944)---天然產(chǎn)物與生命現(xiàn)象4藥物合成反應(yīng)與設(shè)計(jì)有機(jī)合成歷史回顧(1945-1990)---Woodward-Corey時(shí)代5藥物合成反應(yīng)與設(shè)計(jì)有機(jī)合成歷史回顧(1990至今)---Nicolaou等一代合成大師崛起6藥物合成反應(yīng)與設(shè)計(jì)人工完成最復(fù)雜的目標(biāo)---?？舅兀≒alytoxin）7藥物合成反應(yīng)與設(shè)計(jì)其它代表性海洋毒素短裸甲藻毒素珊瑚礁魚(yú)毒

8藥物合成反應(yīng)與設(shè)計(jì)有機(jī)合成及其相關(guān)領(lǐng)域的諾貝爾獎(jiǎng)

20世紀(jì)60年代后期，以E.J.Corey為代表的合成化學(xué)家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他從設(shè)計(jì)方法學(xué)的角度將有機(jī)合成涉及的所謂“建筑藝術(shù)”與邏輯推理很好地結(jié)合起來(lái)，同時(shí)吸收了計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)的思維方法，形成了自成體系、有一定規(guī)律可循的有機(jī)合成方法學(xué)，是對(duì)化學(xué)的又一巨大貢獻(xiàn)。Corey的有機(jī)合成設(shè)計(jì)原理提供了一種規(guī)范和系統(tǒng)化的有機(jī)合成實(shí)踐活動(dòng)，具有相當(dāng)大的影響力，Corey也因此獲得了1990年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。EliasJamesCorey——科里，美國(guó)哈佛大學(xué)教授，因發(fā)展有機(jī)逆合成分析理論，獲1990年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)有機(jī)合成的發(fā)展史的里程碑

8.2逆合成法原理和基本概念8.2.1.逆合成法原理

逆向合成推理示意圖：目標(biāo)分子（靶分子）中間體1中間體n起始原料結(jié)構(gòu)變換反應(yīng)結(jié)構(gòu)變換結(jié)構(gòu)變換反應(yīng)反應(yīng)

2．原料：市場(chǎng)上易購(gòu)得的合成靶分子的較簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物。廣義的原料還可將多步合成中前一反應(yīng)的產(chǎn)物（中間體n）視為后一步合成(中間體n－1)反應(yīng)的原料。

1．靶分子：即目標(biāo)分子（TM)，凡所需合成的目標(biāo)分子均稱(chēng)為靶分子。靶分子或是最終產(chǎn)物，或是合成中的某一中間體。在逆合成分析中，可以將前一步結(jié)構(gòu)變換的中間體視為后一步結(jié)構(gòu)變換的靶分子（變換靶分子）。

3．中間體：合成靶分子所需的前體化合物，亦即市場(chǎng)上難以購(gòu)得的需自行合成的有機(jī)化合物。

8.2.2.逆合成法基本概念

4.

結(jié)構(gòu)變換：逆合成方向上的結(jié)構(gòu)變化稱(chēng)為結(jié)構(gòu)變換。為了區(qū)別于用“”表示的正常的合成方向，常用“”表示逆合成分析的結(jié)構(gòu)變換過(guò)程。

5.

合成子（Synthon,也稱(chēng)合成元子）與合成等效劑:

合成子——逆合成分析中目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元。

合成等效劑——與合成子相對(duì)應(yīng)的具有等同功能的穩(wěn)定化合物。表8.1合成子和合成等效劑的幾個(gè)實(shí)例

示例目標(biāo)分子合成子合成等效劑轉(zhuǎn)化的依據(jù)1酮與格氏試劑的反應(yīng)2偶姻反應(yīng)（酮醇縮合）

3Diels-Alder反應(yīng)

合成子的類(lèi)型：（1）a型合成子:具有親電性或能接受電子的合成子——碳正離子合成子（2）d型合成子:具有親核性或能給出電子的合成子——碳負(fù)離子合成子（3）r型合成子:自由基合成子（4）e型合成子:中性分子合成子

合成子與合成等效劑是兩個(gè)不同的概念，但二者有互相聯(lián)系。在例3情況下，二者指的是同一種化合物。6．結(jié)構(gòu)變換的主要類(lèi)型改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換

FGIFGAGFRdisconrearr改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：（1）逆向切斷——切斷化學(xué)鍵的方法把靶分子骨架拆分為兩個(gè)或兩個(gè)以（dis)上的合成子，以此來(lái)簡(jiǎn)化目標(biāo)分子的一種結(jié)構(gòu)變換方法（3）逆向重排

——按某一重排反應(yīng)的反方向把目標(biāo)分子拆開(kāi)或重新組裝，（rearr)以此來(lái)簡(jiǎn)化目標(biāo)分子。（2）逆向連接——把目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚舆B接起來(lái)，使之形成新（con)的化學(xué)鍵，獲得便于進(jìn)一步拆分的合成子。不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：（1）逆向官能團(tuán)互換（FGI)（2）逆向官能團(tuán)添加（FGA)（2）逆向官能團(tuán)除去（FGR)結(jié)構(gòu)變換的主要目的是：①使目標(biāo)分子變換成一種更易合成的前體化合物或易得的原料；②為作逆向的切斷、連接或重排等逆合成分析，首先須經(jīng)過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化把目標(biāo)分子變換成必要的形式；③添加導(dǎo)向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等，以提高化學(xué)、區(qū)域或立體選擇性。總之，逆合成分析就是通過(guò)以上三種骨架轉(zhuǎn)化和三種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而實(shí)現(xiàn)的。

7．逆合成子（ertron）

在對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行逆合成轉(zhuǎn)化時(shí)，要求目標(biāo)分子中存在某些必要的結(jié)構(gòu)單元.只有這種結(jié)構(gòu)單元存在時(shí)才能進(jìn)行有效的逆合成轉(zhuǎn)化，逆合成子是逆合成分析中進(jìn)行某一結(jié)構(gòu)變換所必要的結(jié)構(gòu)單元。

8.合成樹(shù)

為合成目標(biāo)分子設(shè)計(jì)的多條相互關(guān)聯(lián)或相互獨(dú)立的逆合成路線的平面展示圖，猶如一株倒長(zhǎng)的樹(shù)，該圖像就稱(chēng)為合成樹(shù)。

合成樹(shù)的樹(shù)根即為目標(biāo)分子（TM)；每一條枝干的末梢即為每一條逆合成路線的起始原料。

8.3逆合成分析中的結(jié)構(gòu)變換技巧

8.3.1.

優(yōu)先考慮骨架的形成

分子骨架的形成是設(shè)計(jì)合成路線的核心，因此在逆合成分析的結(jié)構(gòu)變換中，應(yīng)盡可能優(yōu)先考慮碳碳鍵形成的逆向結(jié)構(gòu)變換，亦即優(yōu)先考慮“dis”。

例1：

骨架的形成往往離不開(kāi)官能團(tuán)的協(xié)同作用，因?yàn)樘?碳鍵形成的位置往往就在官能團(tuán)所在的或受官能團(tuán)影響的鄰近部位上。因此，要形成碳-碳鍵，必須考慮在目標(biāo)分子官能團(tuán)附近的適當(dāng)位置上拆卸目標(biāo)分子。8.3.2碳－雜原子鍵先拆連接雜原子（如O、N、S等）的化學(xué)鍵往往是不穩(wěn)定的，而且在合成過(guò)程中既容易連接，也容易斷裂，因此在合成復(fù)雜分子時(shí)，將碳雜原子之間的鍵留在最后幾步形成，是比較有利的。這樣做，一方面可以避免早期反應(yīng)對(duì)這個(gè)鍵的侵襲，另一方面又可以選擇溫和的反應(yīng)條件來(lái)連接，避免在后期反應(yīng)中，傷害已引入的官能團(tuán)。故優(yōu)先切斷目標(biāo)分子中的碳－雜原子鍵對(duì)合成路線是有利的。

例2：合成：例3：逆合成分析：

TM3合成：例4：逆合成分析：例5：逆合成分析：(抗組胺藥)

合成：

8.3.3優(yōu)先在官能團(tuán)處切斷

官能團(tuán)是分子中最活躍的部位，也是鍵容易連接的地方。在逆合成分析中，應(yīng)優(yōu)先考慮官能團(tuán)處的切斷。合成：例6：逆合成分析：合成：例7：逆合成分析：8.3.4添加輔助官能團(tuán)后再切斷有些化合物直接拿來(lái)切斷比較困難，此時(shí)如果在某一部位添加某種官能團(tuán)，問(wèn)題就會(huì)得到解決。但在添加輔助官能團(tuán)時(shí)應(yīng)確認(rèn)它又是易被除去的，否則不能添加。

例8：逆合成分析：合成：合成：例9：逆合成分析：合成：例10：逆合成分析：

合成：例11：逆合成分析：合成：例12：逆合成分析：

8.3.6鏈分支處優(yōu)先拆開(kāi)

目標(biāo)分子中支化度較高的部位，常常是由一些碳－碳成鍵反應(yīng)造成的。優(yōu)先拆開(kāi)目標(biāo)分子中支化度較高部位的碳鏈，有助于快速簡(jiǎn)捷地簡(jiǎn)化目標(biāo)分子。

例13：逆合成分析：在a和b處拆開(kāi)，均最靠近官能團(tuán)，但a處最靠近支化度較高的部位，故選擇a處拆開(kāi)。

TM13合成：合成：例14：逆合成分析：

合成：

8.3.7分子對(duì)稱(chēng)性的利用

有些目標(biāo)分子包含或隱含著對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)，恰當(dāng)?shù)乩眠@種結(jié)構(gòu)上的對(duì)稱(chēng)性可以使合成路線大為簡(jiǎn)化。例15：逆合成分析：合成：例16：逆合成分析：

此分子表面上并無(wú)對(duì)稱(chēng)性，但是經(jīng)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)變換或回推就可以找到分子的對(duì)稱(chēng)性，即目標(biāo)分子存在潛在的分子對(duì)稱(chēng)性。合成：例17：逆合成分析：

8.4

幾種重要化合物的合成路線設(shè)計(jì)

8.4.1單官能團(tuán)化合物

將目標(biāo)分子通過(guò)結(jié)構(gòu)變換的逆合成分析，變換為結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的合成前體，必須將目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟痖_(kāi)——分子的拆開(kāi)，也就是將目標(biāo)分子中的某些化學(xué)鍵進(jìn)行切斷。根據(jù)拆開(kāi)的化學(xué)鍵的相對(duì)位置，單官能團(tuán)化合物的切斷可分為：α-切斷、β-切斷和γ–切斷等數(shù)種方式：合成：例18：逆合成分析：

8.4.1.1醇的合成路線設(shè)計(jì)

合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏試劑和羰基化合物的反應(yīng)，但切斷的方式要視目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)而定。

合成：例19：逆合成分析：

合成：例20：逆合成分析：TM20

合成：例21：逆合成分析：

8.4.1.2胺的切斷及合成路線設(shè)計(jì)

合成胺最常用的方法是用鹵代烴與氨作用，但這一反應(yīng)最大的缺點(diǎn)是產(chǎn)物為混合物，不利于高產(chǎn)率的有機(jī)合成要求。所以，通常用還原腈、硝基化合物來(lái)制備伯胺，用伯胺與酰鹵、醛或酮反應(yīng)然后再還原制備仲胺和叔胺。合成：例22：逆合成分析：合成：例23：逆合成分析：合成：例24：逆合成分析：

在a方案中，要保證格氏試劑對(duì)α，β-不飽和酮的1,4-加成，需用亞銅鹽催化；在b方案中巧妙利用了α，β-不飽和酮在還原氨化反應(yīng)中酮基的氨化與烯鍵催化氫化的同步性，使合成路線大為簡(jiǎn)化。

8.4.1.3羧酸的合成

羧酸也是一類(lèi)重要的有機(jī)物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制備。羧酸的合成除了先回推到醇再切斷的路線外，還有兩種方法可利用：一種是利用格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)制備羧酸，另一種是利用丙二酸二乙酯與鹵代烴反應(yīng)制備羧酸。例25：逆合成分析：TM25合成：

8.4.2雙官能團(tuán)化合物

根據(jù)兩個(gè)官能團(tuán)的相對(duì)位置，雙官能團(tuán)化合物主要包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二官能團(tuán)等化合物。

8.

4.2.11,2-二官能團(tuán)化合物

1．1,2-二醇

1,2-二醇類(lèi)化合物通常用烯烴氧化來(lái)制備，故切斷時(shí)1,2-二醇先回推到烯烴再進(jìn)行切斷。如果是對(duì)稱(chēng)的1,2-二醇，則利用兩分子酮的還原偶合直接制得，偶合劑是Mg-Hg-TiCl4。合成：例26：逆合成分析：

2.α-羥基酮α-羥基酮是利用醛、酮與炔鈉的親核加成反應(yīng)，然后在叁鍵上催化水合制得。所以α-羥基酮的切斷方式如下：例27：逆合成分析：合成：

3.α-羥基酸

α-羥基酸一般可利用醛、酮與氫氰酸的親核加成產(chǎn)物的水解獲得的。其逆合成思路為：例28：逆合成分析：合成：例29：逆合成分析：合成：

8.4.2.21,3-二官能團(tuán)化合物

1．β-羥基羰基化合物和α,β-不飽和羰基化合物

β-羥基羰基化合物屬于一種1,3-二官能團(tuán)化合物，由于它很易脫水生成α,β-不飽和羰基化合物,所以在此將二者的合成放在一起討論。β-羥基羰基化合