第七章免疫細胞膜分子youwenti

第七章免疫細胞膜分子—主要組織相容性復合體

第一節(jié)MHC的基因構(gòu)成與功能

第二節(jié)HLA多態(tài)性的遺傳特點第三節(jié)HLA在醫(yī)學上的意義第四節(jié)移植免疫第五節(jié)其他免疫細胞膜分子概述組織相容性抗原：通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原。代表同種特異性。主要組織相容性抗原系統(tǒng)MHS：能引起較強移植排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：表達于脊椎動物有核細胞表面的一類具有高度多態(tài)性、含有多個基因座位，緊密連鎖的基因群。人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人類主要組織相容性抗原。

第一節(jié)MHC的基因構(gòu)成與功能一.小鼠H-2復合體定位：第17號染色體構(gòu)成：K、I、S、D/L等位基因區(qū)I

根據(jù)編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：

K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈，各含20個以上的復等位基因，決定排斥反應(yīng)是否發(fā)生。

Ⅱ類基因：

I位點I-A亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈

I-E亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：

S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等

Ir基因（免疫應(yīng)答基因，immuneresponsegene),位于Ⅰ區(qū)

Ia抗原（I區(qū)相關(guān)抗原，Iregionassociatedantigen),Ir基因編碼產(chǎn)物二.人類HLA復合體

定位：第6號染色體短臂分成三類基因區(qū)：

Ⅰ類基因：經(jīng)典—B、C、A位點非典型—E、F、G位點等產(chǎn)物能調(diào)節(jié)NK殺傷活性。

Ⅱ類基因：經(jīng)典—DP、DQ、DR位點非典型—DN、DM、DO位點等

Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等36

LMP巨大多功能蛋白酶基因largemultifunctionalprotease降解內(nèi)源性抗原肽。

TAP抗原肽運載體基因transportersofantigenpeptides內(nèi)源性抗原提呈，將抗原肽轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。Tapasin:TAP結(jié)合蛋白Cyp21:2l-羥化酶

（一）HLA-Ⅰ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能

1.分布：有核細胞、血小板和網(wǎng)織紅細胞表面。

2.存在形式：膜結(jié)合：不同的組織細胞表達Ⅰ類分子的量不同，如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟

(其次)，神經(jīng)組織(很少)?？扇苄裕捍嬖谟谘?、初乳和尿液等體液中。

瘧原蟲---紅細胞2.結(jié)構(gòu)：

二條多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：

◆

鏈（重鏈）：

340個氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)---

1、

2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；

3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)

◆

2-微球蛋白（

2m）：分子量12kDa，不是MHC編碼的產(chǎn)物，由15號染色體基因編碼。(小鼠12號）它以非共價鍵與重鏈的胞外部分相互作用，不插入細胞膜而游離于細胞外，以非共價鍵附著于α3功能區(qū)上。β2微球蛋白與α1、α2、α3片段的相互作用對維持I類分子天然構(gòu)型的穩(wěn)定性及其分子表達十分重要。

長2.5nm、寬lnm、深1.1nm的槽狀結(jié)構(gòu)，可與伸展的8肽或螺旋12肽組成的抗原多肽結(jié)合。

3.生物學功能：（1）參與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導對病毒感染細胞和腫瘤細胞的殺傷和溶解）；6種MHC-I

（2）作為CD8+T細胞的識別分子（CD8的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與NK細胞的活化或抑制；（5）誘導同種移植排斥反應(yīng)。誘導宿主抗移植物

（二）HLA-Ⅱ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能

1.分布：（1）APC---B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞；

（2）激活的T細胞，精子和血管內(nèi)皮細胞。

2.結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：各230Aa

鏈：

1和

2功能區(qū)

鏈：

1和

2功能區(qū)

1和

1---抗原肽結(jié)合部位，決定Ⅱ類分子的多態(tài)性；

2---CD4分子結(jié)合部位。MHC-Ⅱ類分子結(jié)合的抗原肽較大，可達14個氨基酸的肽鏈。

α1和β1

3.生物學功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；（2）作為CD4+T細胞的識別分子（CD4的配體）；（3）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)---Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)；(immuneresponsegene,免疫相關(guān)基因).其編碼的抗原為Ia抗原(Iregionassociatedantigen),主要分布在B。（5）誘導同種移植排斥反應(yīng)。移植物抗宿主同種異型抗原，可誘導同種反應(yīng)的發(fā)生，典型的例子是體外的同種異型混合淋巴細胞反應(yīng)和體內(nèi)同種移植排斥反應(yīng)。在這兩種情況下，反應(yīng)性T細胞對非已MHC抗原的識別不受自身MHC限制。免疫調(diào)節(jié)非T細胞（M?

、B細胞等）在體外能誘導自身T細胞發(fā)生增殖反應(yīng)，稱為自身混合淋巴細胞反應(yīng)（auto—logousmixedlymphocytereaction，AMLR）。在AMLR中非T細胞表面的刺激決定簇是HLA—DQ抗原。自身反應(yīng)性T細胞激活后可表達HLA—DR抗原，后者又可作為刺激決定簇激活某些T細胞。一般認為，AMLR代表體內(nèi)免疫細胞間的一種調(diào)節(jié)機制，有助于維持免疫自穩(wěn)，受者環(huán)孢素（CsA），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應(yīng)和增生第二節(jié)HLA多態(tài)性的遺傳特點一、單倍型遺傳

HLA復合體是緊密連鎖的，連鎖在一條染色體上的等位基因的特殊組合稱為一個單倍型（haplotype）。當親代的遺傳信息傳給子代的時候，HLA單倍型作為一個單位遺傳下去，子女的HLA染色體中，其中一個單倍型與父親相同，另一個與母親相同。

在兄弟姐妹之間比較HLA單體型型別只會出現(xiàn)下列三種可能性：①兩個單體型完全相同的機率為25％。②兩個單體型完全不同的機率為25％。③有一個單體型相同的機率為50％。這一遺傳特點可應(yīng)用于器官移植中供者的選擇和法醫(yī)中的親子鑒定。

二、多態(tài)性：指隨機婚配的群體中存在兩種以上的等位編碼基因，原因——復等位基因（基因型可達108之多）數(shù)目2991

共顯性表達（表型的多樣化，達到107數(shù)量級）共有224個基因座位,其中128個為功能性基因,96個為假基因

A基因---約55種；

B基因---約50種；

C基因---約10種；

DR基因---約23種；

DQ基因---約9種；

DP基因---約6種。三、連鎖不平衡性（linkagedisequilibrium）

HLA復合體上各等位基因都有各自的基因頻率。實際上，連鎖的基因不是隨機組合在一起，而是某些基因比其它基因更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。在HLA復合體中已發(fā)現(xiàn)有50對以上等位基因顯示連鎖不平衡。

PA2=0.30，PB46=0.05，理論PA2B46=0.015，實際P=0.04多態(tài)性與連鎖不平衡以一對矛盾形式在群體中存在。多態(tài)性使群體中的個體保持其個體特異性以相互區(qū)別，連鎖不平衡則造成某些個體間的相似甚至完全相同。

第三節(jié)HLA在醫(yī)學上的意義

一.器官移植移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。

HLA配型：組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。HLA-II相匹配比I重要，DP對移植物長期存活有重要意義。例：腎移植---HLA－DR

、B、A。

二.HLA與疾病的關(guān)系R.R(relativerisk，相對危險率)=R.R值越大相關(guān)性越強。>3有意義具有疾病相關(guān)HLA抗原的個體與缺乏這種抗原的個體相比發(fā)生該種疾病的機會。舉例：（1）91%以上的北美白人強直性脊柱炎與B27

（2）胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）與DR3、DR4

某些基因的存在反映了個體易感或抵抗某些疾病的傾向，而這些基因不一定是直接引起疾病的遺傳因素。(P+具有某種抗原的病人數(shù)，P-不帶此抗原的病人數(shù)

C+帶正常，C-不帶）。美國患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國高加索人種對照者的具有率接近9%。HLA-B27見于48%的患強直性脊椎炎的美國黑人，只見于2%美國黑人對照者，則RR=45。P+×C-P-×C+余60種疾病強直性脊柱炎腰段強直性脊柱炎。椎體呈方形，小關(guān)節(jié)間隙狹窄或消失，關(guān)節(jié)面模糊不清。椎旁韌帶骨花練成竹節(jié)樣

三.HLA與腫瘤的關(guān)系

1.惡性腫瘤細胞---HLA-Ⅰ類分子表達減少或缺乏，腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。實際應(yīng)用：INF-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達

增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。

2.自身免疫?。篏raves病患者的甲狀腺上皮細胞、原發(fā)性膽管肝硬化患者的膽管上皮細胞、I型糖尿病患者的胰島β細胞等均可發(fā)現(xiàn)HLA-II類抗原異常表達。其機制可能是局部感染誘生IFN-γ,后者誘導II類抗原表達。

ThMHC與信號傳遞

四.HLA檢測在法醫(yī)學上的應(yīng)用在基因和所編碼產(chǎn)物二個水平同時檢測HLA基因型，可進行親子關(guān)系及死亡者身份等方面的法醫(yī)學鑒定。

在中國人中,單獨使用HLAＡ,Ｂ,Ｃ分型排除親子關(guān)系的概率可達90%左右,超過ABO,MN,P,Rh,Lewis等11個紅細胞血型系統(tǒng)及Gm,Km,Bf,HP等8個血清型系統(tǒng)的總排除概率80%。1876年,Lombro