第12章 多步驟有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)

第12章多步驟有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)主講人:中德科技學(xué)院楊秀英教授有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)的中心,是有機(jī)化學(xué)也是整個(gè)化學(xué)中最具創(chuàng)造性的領(lǐng)域之一。有機(jī)合成是利用天然資源或工業(yè)生產(chǎn)中形成的簡單有機(jī)分子，通過一系列化學(xué)反應(yīng)合成得到各種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然或非天然的有機(jī)化合物的過程。12.1有機(jī)合成的概念和其意義有機(jī)合成的應(yīng)用主要體現(xiàn)在以下幾方面：它是向現(xiàn)代人類社會提供醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和各種有機(jī)材料的基本源泉。合成天然產(chǎn)物以探討生物活性，或合成結(jié)構(gòu)不確定的天然產(chǎn)物以確定其復(fù)雜結(jié)構(gòu)。合成供探討反應(yīng)機(jī)理用的化合物，化學(xué)和生物過程中的可能中間體，以探討其化學(xué)和生物功能。雖然許多有機(jī)化合物可以從天然物質(zhì)中提取和分離出來,但是從天然物質(zhì)中提取有機(jī)物是有限的,所以人工合成藥物是醫(yī)藥的主要來源之一。如可的松，用2萬只牛的腎上腺作原料，才可以分離出200mg。又如抗癌藥紫杉醇（Taxol)

,需砍伐約11噸紅豆杉樹木（約4800棵），才可得到紫杉醇1kg。1965年中國科學(xué)院在世界上第一次用人工方法合成出具有生物活性的蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素。人工牛胰島素的合成，標(biāo)志著人類在認(rèn)識生命、探索生命奧秘的征途上邁出了重要的一步。

牛胰島素的結(jié)構(gòu)與合成我們世界上每年合成的近百萬個(gè)新化合物中約70%以上是有機(jī)化合物。有機(jī)合成發(fā)展歷史（1）1828年Wohler用典型的無機(jī)物合成了尿素。開始了近代有機(jī)化學(xué)以及有機(jī)合成的歷程。（2）1917年，Robinson合成了托品酮。開創(chuàng)了系統(tǒng)的有機(jī)合成方法，反應(yīng)機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系等的研究。并第一次開設(shè)了有機(jī)合成課程。（3）20世紀(jì)50年代NMR技術(shù)開始應(yīng)用于有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)測定。（4）20世紀(jì)50-70年代，Woodward合成了利血平，膽甾醇，維生素B12和紅霉素（18個(gè)手性中心）等，將有機(jī)合成發(fā)展到前所未有的水平。（5）20世紀(jì)60年代，Merrifield發(fā)展了固相合成技術(shù)。（6）20世紀(jì)70年代，Corey發(fā)展了手性合成理論和方法。（7）1989年，Kishi合成了?？舅兀ǚ肿邮剑篊130H229N3O53,分子量2697，64個(gè)手性中心，7個(gè)骨架內(nèi)雙鍵），被稱為是世紀(jì)工程，有機(jī)合成領(lǐng)域里程碑式的成就。（8）20世紀(jì)90年代，發(fā)展了組合化學(xué)合成理論和技術(shù)?，F(xiàn)代有機(jī)合成設(shè)計(jì)技術(shù)EliasJamesCorey——科里，美國哈佛大學(xué)教授，因發(fā)展有機(jī)逆合成分析理論，獲1990年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1967年，科里(E.J.Corey)和威普基(W.T.Wipke)等人設(shè)計(jì)形成了第一個(gè)計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)程序——LHASA。

“現(xiàn)代合成之父”

——伍德沃德

伍德沃德設(shè)計(jì)了一個(gè)綜合拼接式合成方案，即先合成維生素B12的各個(gè)局部，然后再把它們對接起來。這種方法后來成了合成所有有機(jī)大分子普遍采用的方法。伍德沃德合成維生素B12時(shí)，組織了14個(gè)國家的110位化學(xué)家，協(xié)同攻關(guān)，探索維生素B12的人工合成問題。共做了近千個(gè)復(fù)雜的有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)11年，終于在他謝世前幾年實(shí)現(xiàn)了。有機(jī)反應(yīng)的進(jìn)步，尤其是各種有機(jī)金屬和有機(jī)金屬絡(luò)合物（如Na、Mg、Zn、Al、Li、Si、P、S、B，過度金屬等）試劑的廣泛應(yīng)用，使有機(jī)合成中反應(yīng)選擇性這一當(dāng)今的核心問題取得了突出的進(jìn)展。人們已能有效地使合成反應(yīng)在化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性，亦即從一維到三維空間上得到控制。此外，利用光、電、聲等物理因素的有機(jī)合成反應(yīng)和利用微生物和酶催化的不對稱有機(jī)合成反應(yīng)特別引人注目，展現(xiàn)了廣闊的發(fā)展前景。12.2逆合成分析法著名美國有機(jī)化學(xué)家E.J.Corey在1967年提出了具有嚴(yán)密邏輯的逆合成分析法（retrosynthesis)。它的中心思想是對合成的目標(biāo)化合物（TM）按可再結(jié)合的原則在合適的健上進(jìn)行分割，使其成為合理的、較簡單的各種可能前體或結(jié)構(gòu)單元（合成子）。再進(jìn)一步剖析一直推導(dǎo)出合成時(shí)所需的基本化學(xué)原料。即：目標(biāo)分子中間體中間體起始原料。這種理性推倒可以設(shè)計(jì)出各種復(fù)雜目標(biāo)化合物的合成路線。合成路線通常是指有機(jī)合成時(shí)使原料按一定的順序進(jìn)行一系列的反應(yīng)，最后生成具有指定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。這種按順序進(jìn)行的一系列反應(yīng)，就構(gòu)成了合成路線。甲乙丙?。ㄔ希ㄖ虚g物）（產(chǎn)物）合成路線而逆合成法的順序正好與合成路線相反。即：丁丙乙甲（產(chǎn)物）（中間物）（原料）在逆合成分析中，需運(yùn)用切斷法（disconnection)，即逆推一個(gè)反應(yīng)，想象中的一根鍵斷裂，使分子“裂分”成兩種可能的起始原料，下面通過具體的實(shí)例來說明：例1：TM例2：TM??AB???例3：例4：???TMTM???例5：例6：例7：???TMTM例8：有時(shí)可能有幾種切割的方法。如：（NaNH2/NP3或LDA/THF）上述通過切斷而產(chǎn)生的一些想象中的碎片，通常為一個(gè)正離子或負(fù)離子、卡賓及合成等價(jià)物，通常稱其為合成子。它有時(shí)也包括一些簡單的起始原料或試劑。如：和都是合成子，其中可為（最適用的試劑）?；蚝铣勺?，帶負(fù)電的碎片稱電子給予體，用“d_—合成子”表示，帶正電荷的碎片稱電子接受體，用“a—合成子”表示。易得的手性前體中衍生出來的帶有自然手性結(jié)構(gòu)的合成子稱為手性合成子（chiron)。這種手性元的組合，能產(chǎn)生高度的立體化學(xué)特征。例如：TM（赤式）

+Li

C

=

CH—在逆合成分析中，有時(shí)需將化合物中碳原子上的電荷發(fā)生變化，這一過程為極性轉(zhuǎn)換（umpilung)。例如下面的反應(yīng)：假如要讓親核試劑（如RMgX）進(jìn)攻C2，而讓親電試劑（如RX）進(jìn)攻C1，這似乎不可能發(fā)生。但是可以利用改變與其連接或相鄰的雜原子，來改變碳原子的電荷使反應(yīng)發(fā)生。如：目前已有不少極性轉(zhuǎn)換試劑，常見的具有重要實(shí)用價(jià)值的是1，3—二噻烷試劑，它容易與羰基形成硫縮醛，與丁基鋰作用后生成1，3—二噻烷基鋰在0℃以下是穩(wěn)定的，并具有較高的活性，與各種親電試劑反應(yīng)后，1，3—二噻烷也容易水解除去。特別適合于某些醛酮的合成。例如：1，3—二噻烷基鋰與氯化三甲硅烷反應(yīng)后，再經(jīng)丁基鋰除去氫原子，可得一負(fù)離子產(chǎn)物。這個(gè)負(fù)電子產(chǎn)物可以和醛、酮發(fā)生相應(yīng)的反應(yīng)。如與苯甲醛反應(yīng)：又如：經(jīng)極性裝換后，將本不是親電或親核的試劑，轉(zhuǎn)變?yōu)橄喈?dāng)于親電或親核的試劑，稱為合成等價(jià)基（equivalent)。如下列反應(yīng)是不能一步完成的。將反應(yīng)物進(jìn)行極性轉(zhuǎn)換為合成等價(jià)基可得到產(chǎn)物。即：一些仲胺化合物也容易通過極性轉(zhuǎn)換作用生成產(chǎn)物，而且選擇性好，如果哌啶合成毒芹堿：反應(yīng)前哌啶仲胺上的氮原子帶負(fù)電荷，反應(yīng)中生成的N—亞硝基哌啶使氮原子通過極性轉(zhuǎn)換而帶正電荷。這才使N—亞硝基鄰位活化，很容易通過LDA引入亞丙基。在逆合成分析中，要講究切斷策略，即：①一般在目標(biāo)分子（TM）中有官能團(tuán)的地方切斷；②在帶支鏈的地方切斷；③切斷后得到的合成分子應(yīng)試合理的（包括電荷合理）；④一個(gè)好的切斷應(yīng)同時(shí)滿足有合適的反應(yīng)機(jī)理，最大可能的簡化，給出認(rèn)可的原料等第三個(gè)條件。例如：FGI表示官能團(tuán)轉(zhuǎn)換。從上面的逆合成分析，可設(shè)計(jì)如下合成路線，即：在含有兩個(gè)以上官能團(tuán)的目標(biāo)分子中，兩個(gè)官能團(tuán)的關(guān)系表現(xiàn)在它們之間的距離方面，這是幫助選擇切斷的指南。對于1，2—二官能團(tuán)目標(biāo)分子，如1，2

—二酮、α—氰醇、α—羥基酸、α—羰基酸、1，2

—二醇等，可采用醛酮與HCN反應(yīng)、安息香縮合、烯烴的雙羥基化，烯烴和鄰二醇的斷裂等反應(yīng)。以甲酰甲酸丁酯為例,它是一個(gè)1,2—二官能團(tuán)目標(biāo)分子。顯然，它的FGI前體是草酸二丁酯和羥基乙酸丁酯。然而，目標(biāo)分子中的醛基也能通過烯或乙二醇的氧化斷裂進(jìn)行有效的制備。原料可用三個(gè)對稱的二酸，即富馬酸（反丁烯二酸）、馬來酸（順丁烯二酸）和酒石酸（2，3—二羥基丁二酸），它們都是理想的原料。烯烴和乙二醇的氧化斷裂是常用的合成方法，其部分還原和部分氧化都可能成為實(shí)用的方法，但常常難以控制。1，3—二官能團(tuán)產(chǎn)物的典型合成方法是各種分子間或分子內(nèi)的縮合反應(yīng)、烯胺與酰鹵的反應(yīng)、乙酰乙酸乙酯與酰鹵的反應(yīng)、Mannich反應(yīng)、瑞弗爾馬茨基反應(yīng)等。1，4—二官能團(tuán)，如1，4—二酮、γ—羥基酸及其酯、γ—羰基酸及其酯，則主要通過α—鹵代酮與烯胺或乙酰乙酸乙酯，α—鹵代酮與環(huán)氧乙烷等反應(yīng)得到。1，4—二官能團(tuán)化合物，如1，4—二酮、γ—羥基酸及其酯，則主要通過α—鹵代酮與烯胺或乙酰乙酸乙酯，α—鹵代酮與環(huán)氧乙烷等反應(yīng)得到。如：1，5

—二官能團(tuán)目標(biāo)分子的典型切斷方法是采用逆向Micheal型變換。如：對于合成子，則需找到一個(gè)與正常極性顛倒的羰基化合物作為合成等價(jià)物，α—鹵代酮就是一個(gè)理想的對象。此外也是此合成子的合成等價(jià)物。1，6

—二官能團(tuán)目標(biāo)分子可由環(huán)已烯或其衍生物氧化來制備，已烯衍生物來源于DielsAlder反應(yīng)、Birch還原、醇脫水等反應(yīng)。如：在多步驟有機(jī)合成中，路線的選擇非常重要，一般有匯總合成和一條合成兩種途徑，如下所示。一條線合成：A+B→C→G→G—E→H→G—H→G—H—IDEFI匯總合成優(yōu)于一條線合成。如對于一條線合成：A→B→C→D→E→TM（目標(biāo)分子）若每步得率為90

%，則五步總收率為59%。而對于匯總合成：A→B→CD→E→F〕→TM若每步得率90%，則總收率為73%。選擇多步驟合成路線的三個(gè)重要指導(dǎo)原則：①要有最少步驟的收斂型合成路線。②選擇的反應(yīng)至少要有一個(gè)高產(chǎn)率的良好的先例。③選用的反應(yīng)沒有競爭反應(yīng)發(fā)生．因?yàn)楦偁幏磻?yīng)不但嚴(yán)重影響產(chǎn)量，而且還會導(dǎo)致分離的困難。12.3導(dǎo)向基

引入導(dǎo)向基可形容為借東風(fēng)。即“招之即來，揮之即去”。引入導(dǎo)向基的目的：①活化作用；②鈍化作用;③利用封閉特定位置來導(dǎo)向。下面通過具體例子說明。例1：設(shè)計(jì)的合成路線—NH2在這里起活化、導(dǎo)向作用。例2

:合成若用丙酮，產(chǎn)率低，還可能有二取代產(chǎn)物，即：若要解決此困難，在于設(shè)法使丙酮的兩個(gè)甲基有明顯的活性差異，可用β—酮酸，即：例3:合成引如乙?；蠼档头磻?yīng)活性，只生成單溴代產(chǎn)物。例4:

合成若采用下列方法，即：b.p:159℃162℃因兩產(chǎn)物沸點(diǎn)相近，很難提純。引入磺酸基封閉一個(gè)反應(yīng)活性部位，則做到了產(chǎn)物的專一性。即：在合成中，常遇到目標(biāo)分子含有多官能團(tuán)的化合物的合成問題。如果官能團(tuán)活性相近，只使其中某一官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)顯然是困難的。解決這個(gè)問題的辦法之一是將不期望發(fā)生反應(yīng)的官能團(tuán)用某一試劑保護(hù)起來，即讓該官能團(tuán)同特定試劑先反應(yīng)，合成完成后，再除去這個(gè)試劑，因此，人們常把這一試劑稱為保護(hù)基．保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的官能團(tuán)不同而不同。羥基常采用2，3—二氫—4—吡啶喃保護(hù)，氨基常用乙酰基保護(hù)，羰基常用二醇保護(hù)，羧基常用醇保護(hù)，雙鍵用鹵素保護(hù)。12

.

4保護(hù)基例1分析：++因Grignard試劑不應(yīng)有活潑氫存在，所以制備Grignard試劑前必須將羥基保護(hù)起來。保護(hù)羥基的常用試劑還有氯化三甲基硅、氯甲醚（MOMCl)，保護(hù)羥基的依據(jù)是將活潑的羥基轉(zhuǎn)變成不活潑的醚鏈或縮醛。末端炔烴由