第十章 核苷酸代謝

第二章Lipid第八章核苷酸代謝Chapter8Metabolismofnucleotides核苷酸(nucleotide)是構(gòu)成核酸(nucleicacid)的基本單位，人體所需的核苷酸都是由機(jī)體自身合成的。食物中的核酸或核苷酸類物質(zhì)基本上不能被人體所利用。在核酸類物質(zhì)的水解產(chǎn)物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。小腸單核苷酸胰核酸酶食物中核酸的消化核苷酶小腸戊糖含氮堿核苷酸酶磷酸核苷小腸核蛋白胃HCl蛋白質(zhì)核酸核苷酸類物質(zhì)在人體具有多方面的生理功用：

①作為合成核酸的原料：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成DNA。

②作為能量的貯存和供應(yīng)形式：除ATP之外，還有GTP，UTP，CTP等。

③參與代謝或生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)：如環(huán)核苷酸cAMP和cGMP作為激素的第二信使。④參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基：如在NAD+，NADP+，F(xiàn)AD，F(xiàn)MN，CoA中均含有核苷酸的成分。

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作為代謝中間物的載體：如用UDP攜帶糖基，用CDP攜帶膽堿，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷攜帶蛋氨酸（形成SAM）等。第一節(jié)嘌呤核苷酸的代謝Section1MetabolismofPurineNucleotides一、嘌呤核苷酸的合成代謝通過利用一些簡(jiǎn)單的前體物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳單位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的過程稱為從頭合成途徑(denovosynthesis)。這一途徑主要見于肝，其次為小腸和胸腺。所有合成反應(yīng)在胞液中進(jìn)行。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成：嘌呤堿合成的元素來源CO2甲?；∟5,N10-CH=FH4）甲酰基（N10-CHOFH4）天冬氨酸谷氨酰胺（酰胺基）甘氨酸⑴次黃苷酸的合成：首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖)。PRPP再經(jīng)過大約10步反應(yīng)，合成第一個(gè)嘌呤核苷酸——次黃苷酸（IMP）。1．從頭合成途徑：在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的參與下，逐步合成IMPR-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PRPP（5-磷酸核糖-1-焦磷酸）次黃苷酸（IMP）的合成⑵腺苷酸及鳥苷酸的合成：IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解產(chǎn)生腺苷酸（AMP）。IMP也可在IMP脫氫酶的催化下，以NAD+為受氫體，脫氫氧化為黃苷酸（XMP），后者再在鳥苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鳥苷酸（GMP）。腺苷酸（AMP）與鳥苷酸（GMP）的合成H2O+NAD+XMPIMP脫氫酶NADH+H+Asp+GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥珀酸合成酶GDP+PiGln+ATPGMP鳥苷酸合成酶Glu+AMP+PPiAMP腺苷酸代琥珀酸裂解酶延胡索酸⑶三磷酸嘌呤核苷的合成：

AMP/GMPADP/GDP核苷單磷酸激酶ATP

ADPATP/GTP核苷二磷酸激酶ATP

ADPdATP/dGTP核苷二磷酸激酶ATP

ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP++H2O核糖核苷酸還原酶合成RNA合成DNA核糖核苷酸還原酶的作用機(jī)制氧化型硫氧化還原蛋白SS核糖核苷酸還原酶SHSH還原型硫氧化還原蛋白NDP

dNDP+H2O硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)NADPH+H+NADP+2.從頭合成的調(diào)節(jié)：PRPP合成酶5-磷酸核糖+-IMPAMP、ADPGMP、GDP調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶+PRPP-IMPAMPGMP腺苷酸代琥珀酸合成酶+GTP-AMPIMP脫氫酶GMP合成酶GMP-ATP+從頭合成的調(diào)節(jié)++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATP__++GTPR-5-PATPPRPP合成酶PRPPPRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP酰胺轉(zhuǎn)移酶又稱再利用合成途徑(salvagepathway)。指利用分解代謝產(chǎn)生的自由嘌呤堿合成嘌呤核苷酸的過程。這一途徑可在大多數(shù)組織細(xì)胞中進(jìn)行。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成：A+PRPPAMP+PPi腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶I/G+PRPPIMP/GMP+PPi嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成過程能夠抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代謝藥物，通常是屬于嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物，主要通過對(duì)代謝酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，來干擾或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗腫瘤治療作用。（三）抗代謝藥物對(duì)嘌呤核苷酸合成的抑制：1.嘌呤類似物：臨床上應(yīng)用較多的嘌呤類似物包括6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤等。6-MP的化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，因而可以抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP或GMP，從而干擾嘌呤核苷酸的合成。6-巰基嘌呤的分子結(jié)構(gòu)次黃嘌呤(hypoxanthine,H)6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)2.氨基酸類似物：臨床上應(yīng)用較多的氨基酸類似物包括氮雜絲氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine）。這些氨基酸類似物的分子結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺類似，因而可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。3.葉酸類似物：臨床上應(yīng)用較多的葉酸類似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，減少體內(nèi)四氫葉酸的生成，使嘌呤核苷酸合成過程中所需一碳單位的供應(yīng)受阻而抑制其合成。甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脫去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤堿，最后在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uricacid)，再經(jīng)尿液排出體外。嘌呤核苷酸的分解黃嘌呤氧化酶尿酸核苷酸酶AMP腺苷H2OPi核苷酸酶GMP鳥苷H2OPi脫氨酶次黃苷H2ONH3鳥嘌呤酶黃嘌呤H2ONH3核苷酶次黃嘌呤PiR-1-P核苷酶鳥嘌呤PiR-1-P尿酸是嘌呤核苷酸在人體內(nèi)分解代謝的終產(chǎn)物。但在鳥類，尿酸則可繼續(xù)分解產(chǎn)生尿囊素。正常人血漿中尿酸含量約為0.12~0.36mmol/L

(2~6mg%)。尿酸水溶性較差，當(dāng)血漿中尿酸含量超過8mg%時(shí)，即可形成尿酸鹽晶體。痛風(fēng)癥患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸鈉晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。臨床上常用別嘌呤醇（allopurinol）治療痛風(fēng)癥。鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤尿酸黃嘌